Deleterious effects of intermittent hypoxia associated with obstructive sleep apnea syndrome on the growth and metastatic spread of breast cancer : involvement of the HIF1/VEGF/Endothelin pathway
Effets délétères de l’hypoxie intermittente associée au syndrome d’apnées obstructives du sommeil sur la croissance et la dissémination métastatique du cancer du sein : implication de la voie HIF1/VEGF/Endothéline
Résumé
Obstructive Sleep Apnea Syndrome (OSA) is a prevalent disease characterised by the occurrence of repeated nocturnal episodes of apnea leading to recurrent cycles of hypoxia-reoxygenation called intermittent hypoxia (IH). Intermittent hypoxia is a chronic and systemic stimulus which is considered as the main factor responsible for the deleterious cardiovascular and metabolic effects induced by OSA. Recent clinicalstudies have showed OSA is associated with excess mortality due to cancer and preclinical studies have confirmed that OSA promote tumour development. In animals, exposure to intermittent hypoxia has been shown to promote primary and metastatic tumour growth, particularly in murin models of melanoma. To date, no study has evaluated the impact of intermittent hypoxia on growth and metastatic power of breast cancer in apreclinical study.The main objective of this thesis was to explore the impact of intermittent hypoxia on the development of breast cancer and to understand how the imbalance induced by intermittent hypoxia at the macro-environmental scale contributes to tumour development. Involvement of the endothelin pathway was evaluated by an ET-1 receptor antagonist.The experimental protocol was carried out on preclinical models combining a mouse model of orthotopic mammary tumour and two additional cell culture models. This mixed approach has been carried out thanks to the development of an in vitro device for cellular exposure to intermittent hypoxia.This cross-sectional work has shown that intermittent hypoxia induced by OSA leads to accelerated tumour growth and favours tumour dissemination in exposed animals and that this phenomenon involved the endothelin 1 pathway.Keywords: OSA, intermittent hypoxia, breast cancer, endothelin 1, macitentan, macroenvironment, preclinical studies
Effets délétères de l’hypoxie intermittente associée au syndrome d’apnées obstructives du sommeil sur la croissance et la dissémination métastatique du cancer du sein : implication de la voie HIF-1/VEGF/EndothélineLe syndrome d’apnées obstructives du sommeil (SAOS) est une pathologie fréquente caractérisée par la survenue d’épisodes nocturnes d’apnées répétées à l’origine de cycles récurrents d’hypoxie-réoxygénation appelés hypoxie intermittente (HI). L’hypoxie intermittente, stimulus chronique et systémique, est à présent reconnue comme le principal facteur responsable d’effets délétères du SAOS au niveaucardiovasculaire et métabolique. De récentes études cliniques ont identifié le SAOS comme étant associé à une surmortalité par cancer tandis que des études précliniques ont confirmé qu’il pouvait promouvoir le développement tumoral. Chez l’animal il a été démontré que l’exposition à l’hypoxie intermittente favorise la croissance tumorale primaire et métastatique notamment sur modèles murins de mélanome. A ce jour aucune étude n’a évalué l’impact de l’hypoxie intermitente sur le développement et la dissémination métastatique du cancer du sein.L'objectif principal de ce travail de thèse est d’explorer l’impact de l’hypoxie intermittente sur le SAOS développement du cancer du sein et de comprendre comment le déséquilibre induit par l’hypoxie intermittente à l’échelle du macro-environnement contribue au développement tumoral. L’évaluation de l’implication de la voie de l’endothéline sur les effets observés a été mené par l’utilisation d’un antagoniste des récepteurs à l’ET-1.Le protocole expérimental a été mené sur un protocole expérimental associant un modèle murin de tumeur mammaire orthotopique et deux modèles de culture cellulaire. Cette approche mixte a été rendue possible grâce à la mise au point, au cours de cette thèse, d’un dispositif in vitro d’exposition cellulaire à l’hypoxie intermittente.Ce travail transversal a permis de montrer que l’hypoxie intermittente induite par le SAOS conduit à une accélération de la croissance tumorale et favorise la dissémination tumorale chez les animaux exposés et que ce phénomène engage la voie de l’endothéline 1.Mots-clés : SAOS, hypoxie intermittente, cancer du sein, endothéline 1, macitentan
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