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Theses Year : 2020

Exploratory analysis of innovative antisense therapies in lymphoproliferative syndromes and B lineage related diseases

Analyse exploratoire des thérapies antisens innovantes dans le traitement des syndromes lymphoprolifératifs et autres maladies impliquant la lignée lymphoïde B

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Abstract

Antisense oligonucleotides (ASO) can be used to direct some steps in mRNA maturation as splicing and polyadenylation in order to modulate gene expression. During lymphoid B-lineage development, maturation of immunoglobulin (Ig) transcripts involves alternative splicing and polyadenylation mechanisms. My thesis work has shown that ASO can be used to dissociate the two interconnected steps of transcription and splicing in order to study the sole impact of splicing of Ig germinal transcripts (GLT) during Ig class switch recombination. The submission of patent n°EP19305716.3 also allowed me to make a proof of concept for ASO usage to influence the polyadenylation of a specific Ig isotype by targeting the alternative polyadenylation sites (PAS) responsible for the production of membrane or secreted Ig. In fact, targeting the PAS used for the secreted IgE transcript with an ASO has made it possible to reduce IgE secretion and could be a new therapeutic strategy in IgE-dependent allergies. Finally, I developped a knock down method using splice switching oligonucleotide (SSO) that induces exon skipping during splicing and the appearance of alternative transcripts carrying a reading frameshift and a premature stop codon. This method could be used to target many genes expressed in eukaryotic cells, like B or plasma cells.Despite their limitations in terms of biodistribution, ASOs constitute innovative avenues for the development of new therapies against B lineage related diseases and lymphoproliferations.
Les oligonucléotides antisens (ASO) peuvent être utilisés pour diriger certaines étapes de la maturation des ARN comme l’épissage et la polyadénylation afin de moduler l’expression génique. Durant le développement des cellules de la lignée lymphoïde B, la maturation des transcrits d’immunoglobulines (Ig) fait intervenir des mécanismes d’épissage et de polyadénylation alternatifs. Mes travaux de thèse ont montré que les ASO peuvent être utilisés pour découpler les deux étapes interconnectées que sont l’épissage et la transcription des transcrits germinaux (GLT) des Ig afin d’étudier l’impact de l’épissage seul sur la commutation de classe d’Ig. Le dépôt du brevet n°EP19305716.3 m’a également permis de faire une preuve de concept dans l’utilisation des ASO pour influencer la polyadénylation d’un isotype spécifique d’Ig en ciblant les sites de polyadénylation (PAS) alternatifs responsables de la production d’Ig membranaire ou sécrétée. En effet, cibler le PAS utilisé pour le transcrit de l’IgE sécrétée avec un ASO a permis de réduire la sécrétion d’IgE et pourrait constituer une nouvelle piste thérapeutique dans les allergies IgE dépendantes. Enfin, j’ai développé une méthode de knock down par oligonucléotide modulant l’épissage (SSO) qui induit un saut d’exon lors de l’épissage et l’apparition d’un transcrit alternatif portant un décalage du cadre de lecture et un codon stop prématuré. Cette méthode permettrait de cibler de nombreux gènes exprimés dans les cellules eucaryotes comme la cellule B ou le plasmocyte.En dépit de leurs limitations en termes de biodistribution, les ASO constituent des pistes innovantes pour le développement de nouvelles thérapies contre les maladies impliquant la lignée lymphoïde B ou les lymphoproliférations.
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Cite

Anne Marchalot. Analyse exploratoire des thérapies antisens innovantes dans le traitement des syndromes lymphoprolifératifs et autres maladies impliquant la lignée lymphoïde B. Médecine humaine et pathologie. Université de Limoges, 2020. Français. ⟨NNT : 2020LIMO0030⟩. ⟨tel-03429598⟩
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