L’exposition à l’alcool pendant la vie embryonnaire peut provoquer un retard de croissance, des malformations congénitales, une dysmorphie crânio-faciale et/ou des lésions cérébrales, qui se traduisent à l’âge adulte par des déficits cognitifs et comportementaux. Ces déficiences irréversibles causées par une consommation excessive d’alcool pendant la grossesse conduisent à ce que l’on appelle communément le syndrome d’alcoolisation fœtale ou SAF. Le pituitary adenylate cyclase-activating polypeptide (PACAP), est un neuropeptide découvert initialement pour sa capacité à stimuler la formation d’adénosine monophosphate cyclique (AMPc) dans des cellules hypophysaires de rat en culture. Impliqué dans la régulation de nombreux processus physiologiques, ce neuropeptide exerce son action via l'activation de trois récepteurs couplés aux protéines G dénommés respectivement PAC1, VPAC1 et VPAC2. Le PACAP est doté de multiples actions physiologiques aussi bien sur le système nerveux central que sur les systèmes respiratoire, cardiovasculaire, digestif, immunitaire, reproducteur, etc. Le PACAP est principalement connu pour ses effets prodifférenciateurs et anti-apoptotiques sur divers types cellulaires de même que dans plusieurs modèles in vitro et in vivo. Ce peptide est également capable de traverser la barrière hématoencéphalique (BHE) pour ensuite aller au niveau du cerveau exercer ses propriétés neurotrophiques et neuroprotectrices permettant le contrôle de la prolifération, de la différenciation, de la migration et de la survie des cellules nerveuses. Le PACAP agit en exerçant, entre autres, une action anti-oxydante, anti-inflammatoire et anti-apoptotique. Ce peptide apparaît donc comme un candidat prometteur pour le traitement de diverses atteintes cérébrales multifactorielles telles qu’une exposition prénatale à l’alcool. Néanmoins, la capacité du PACAP à enrayer les dommages provoqués par une exposition in utero à l’éthanol sur le développement cérébral n’avait jamais été investiguée auparavant. La première partie de mon travail a consisté à évaluer l’effet protecteur du PACAP endogène et exogène dans un modèle de SAF. Pour cela, un modèle murin de SAF a été développé chez la souris gestante qui a reçu une injection quotidienne d’éthanol en intrapéritonéal (1,5 g/kg) pour exposer les fœtus à l’alcool du jour embryonnaire 7 (E7) au jour E18. En parallèle de cela, certains animaux ont aussi reçu des administrations intra-utérines quotidiennes de PACAP (5 µg/10 µl) de E9 à E18. Un suivi des animaux indique que les injections de PACAP réduit fortement la mortalité et le taux d’avortement chez les animaux alcoolisés. Une évaluation morphologique montre que les embryons exposés in utero à l’éthanol présentent une taille corporelle et cérébrale réduite et que cet effet est partiellement bloqué par des injections intra-utérines de PACAP. Au niveau cellulaire, on constate que l’éthanol diminue le nombre de neurones dans les couches corticales, rend les cellules gliales réactives et désorganise la structuration des vaisseaux. Ceci implique une diminution très forte de l’expression de facteurs trophiques comme le GDNF, le TGF, le VEGFa ou l’IGF, une forte augmentation du niveau d’espèces réactives de l’oxygène et des marqueurs de stress oxydatif et une activation de facteurs clés de l’apoptose comme la caspase-3. Le co-traitement des animaux exposés à l’alcool avec du PACAP réduit partiellement l’atrophie des embryons à E18. Si le PACAP n’a qu’un effet partiel sur la diminution de l’épaisseur des couches corticales au niveau du cerveau, il réduit la réactivité gliale et protège les microvaisseaux de la désorganisation des micovaisseaux induites par une exposition à l’éthanol in utero.