Impact of macrophage glutaminolysis on cardio-metabolic diseases
Étude de l’influence de la glutaminolyse des macrophages dans les maladies cardio-métaboliques
Résumé
Chronic inflammatory diseases such as obesity or atherosclerosis are a major public health concern in the western countries. It is now well established that immune cells, and in particular macrophages, play a critical role in the initiation and progression of cardiometabolic diseases. Indeed, tissue resident macrophages control tissue homeostasis such as visceral adipose tissue expansion and brown adipose tissue thermogenesis. However, the underlying mechanisms remain unknown. Immuno-metabolism is a new research area that illustrates macrophage adaptability to their nutritional environment for their function maintenance. We therefore looked at the role of glutamine in macrophage homeostasis and its impact on obesity and atherosclerosis. Therefore, we genetically abolished the limiting enzyme hydrolyzing glutamine to glutamate, called glutaminase 1 (Gls1), specifically in myeloid cells.In our first study, our data demonstrate that Gls1 deficiency in myeloid cells leads to glucose intolerance on a high-fat diet. This is associated with a decrease in norepinephrine levels in brown adipose tissue leading to defective thermogenesis. Our results highlight a decrease in spinal cord macrophage adhesion to glutamatergic neurons leading therefore to a decrease in neuron activation. Thus, our study demonstrates the role of macrophage glutaminolysis in controlling the sympathetic tone of thermogenic adipose tissue.Secondly, we studied the impact of myeloid cell glutaminolysis on atherosclerosis development. Glutaminolysis invalidation in myeloid cells leads to an increase atherosclerotic plaque area. In particular, we observed an increase in plaque necrosis suggesting a new function for macrophage glutaminolysis. We also validated this association in human atheromatous plaques. Although Gls1 deficiency in macrophages does not affect their survival, we showed a key role of this pathway in efferocytosis. Further analyses of the downstream mechanisms revealed an alteration in macrophage alternative polarization associated with mitochondrial metabolism reprogramming. Modulation of these pathways leads to a drop in Rac1 activity, thus explaining the efferocytosis defect. Therefore, our second study identifies myeloid cell glutaminolysis as an essential actor in atherosclerosis development.
Les maladies chroniques inflammatoires telles que l’obésité ou l’athérosclérose constituent un problème majeur de santé publique dans les pays occidentaux. Il est désormais bien établi que les cellules immunitaires, et en particulier les macrophages, jouent un rôle essentiel dans l’initiation et la progression de ces maladies métaboliques. En effet, les macrophages résidents au sein des tissus contrôlent leur homéostasie comme par exemple l’expansion du tissu adipeux viscéral ou la thermogenèse du tissu adipeux brun. Cependant, les mécanismes restent mal compris. L’immuno-métabolisme est un nouveau domaine de recherche qui illustre l’adaptabilité des macrophages à leur environnement nutritionnel pour le maintien de leurs fonctions. Nous nous sommes ainsi intéressés au rôle de la glutamine dans l’homéostasie des macrophages et son impact sur l’obésité et l’athérosclérose. Pour cela, nous avons génétiquement supprimé l’enzyme limitante hydrolysant la glutamine en glutamate, appelée glutaminase 1 (Gls1), spécifiquement au sein des cellules myéloïdes. Dans notre première étude, nos données démontrent que l’absence de Gls1 dans les cellules myéloïdes conduit à une intolérance au glucose sous régime riche en graisses, associée à une diminution des niveaux de norépinephrine dans le tissu adipeux brun conduisant alors à un défaut de thermogenèse. Nos résultats mettent en évidence une diminution de l’adhésion des macrophages de la moelle épinière aux neurones glutamatergiques et diminuant ainsi l’activation de ces derniers. Notre étude démontre donc le rôle de la glutaminolyse des macrophages dans le contrôle du tonus sympathique des tissus adipeux thermogéniques. Dans un second temps nous avons étudié l’impact la glutaminolyse des cellules myéloïdes sur le développement de l’athérosclérose. L’invalidation de la glutaminolyse des cellules myéloïdes entraîne une augmentation de la surface de la plaque athéromateuse. En particulier, nous avons pu observer une augmentation de la nécrose des plaques suggérant une nouvelle fonction de la glutaminolyse des macrophages. Nous avons également pu valider cette association dans des plaques athéromateuses humaines. Bien que la déficience en Gls1 dans les macrophages n’altère pas leur survie, nous avons pu mettre en évidence un rôle clé de cette voie dans le processus d’efférocytose. L’analyse des mécanismes en aval a révélé une altération de la polarisation alternative des macrophages chez ces souris associée à une reprogrammation du métabolisme mitochondrial. La modulation de ces voies conduit à une baisse d’activité de Rac1 expliquant ainsi le défaut d’efférocytose. Ainsi, notre seconde étude identifie la glutaminolyse des cellules myéloïdes comme un acteur essentiel dans le développement des maladies cardiovasculaires.
| Origine | Version validée par le jury (STAR) |
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