Dans le cerveau des malades atteints de la maladie d’Alzheimer (MA), deux types de lésions coexistent : les dépôts parenchymateux formés d’agrégats de peptides amyloïdes (A) et l’agrégation intra-neuronale de protéines Tau anormalement et hyperphosphorylées. Les peptides Aβ sont issus du clivage séquentiel de la protéine précurseur du peptide amyloïde (APP) par deux enzymes, la β-secrétase et la γ-secrétase. En grande majorité, les molécules actuellement en essais cliniques ciblent l’une ou l’autre des deux pathologies, or la MA se définit par la co-existence de ces deux lésions. Ainsi, plusieurs études suggèrent un lien synergique entre les deux processus lésionnels, et un traitement qui agirait à la fois sur la pathologie amyloïde et sur la pathologie Tau apparaîtrait alors comme une stratégie thérapeutique de grand intérêt. Au carrefour de ces deux pathologies se trouve la régulation de l’homéostasie protéique faisant appel notamment au système endosome/lysosome. Plusieurs familles de molécules dérivées de la chloroquine issues du laboratoire agissent sur ce système endosome / lysosome essentiel au métabolisme de l’APP et au métabolisme de la protéine Tau. Une étude de la relation structure-activité de ces familles de molécules a été réalisée, et deux molécules, nommées MAGS et PEL, qui partagent un effet modulateur de la β-secrétase associé ou non à une activité lysosomotropique in vitro ont été identifiées. En termes de structure chimique, MAGS et PEL diffèrent uniquement par un atome d'azote. Ces molécules ont montré une capacité in vitro à bloquer la production de peptides Aβ. Identifier laquelle parmi plusieurs activités pharmacologiques in vitro est nécessaire pour obtenir l’efficacité désirée in vivo est essentiel pour la poursuite du développement de médicaments contre les processus physiopathologiques de la MA. Premièrement, ce travail a permis de démontrer que l’activité lysosomotropique n’était pas essentielle à l’efficacité de nos molécules in vivo, et qu’un traitement curatif avec la molécule PEL permettait de restaurer les fonctions cognitives, de diminuer l’hyperphosphorylation de Tau et la dégénérescence neurofibrillaire dans un modèle murin de pathologie Tau hippocampique. Deuxièmement, la molécule PEL a également permis une restauration complète de la mémoire à court et long-terme ainsi que la diminution de l’agrégation pathologique du peptide Aβ en plaques amyloïdes dans un modèle murin d’amyloïdogenèse. Enfin, nous avons pu mettre en évidence plusieurs voies sur lesquelles la molécule PEL pourrait agir, notamment la composante inflammatoire et en particulier l’astrogliose dont la diminution significative a été constatée dans les deux modèles murins étudiés, ainsi que la protéine PP2AC, principale phosphatase de Tau, dont la synthèse a été augmentée consécutivement au traitement avec PEL. Une augmentation de la protéine régulatrice du trafic endosomal de la β-secrétase, GGA1, a également été observée. Ce travail apporte des éléments nouveaux pour la compréhension de l’activité de nos molécules et suggère qu’au-delà de la modulation de l’activité -secrétase, PEL possède une action sur l’astrogliose et la réponse inflammatoire.