Mitochondrial metabolism : a key factor in cancer cell survival upon exposure to anticancer treatments
Le métabolisme mitochondrial : un facteur clé dans la survie des cellules cancéreuses sous traitements anticancéreux
Résumé
Numerous evidence has shown that cancer cells present an exacerbated glycolysis regardless of oxygen tension, the so-called « Warburg effect » or aerobic glycolysis. However, unlike Otto Warburg thought, this phenomenon is not a consequence of an irreversible alteration of mitochondrial metabolism. Many works have recently shown the significance of mitochondrial metabolism in the different tumorigenic features of cancer cells, such as cell proliferation, survival, oxidative stress and reticular stress resistance, but also in the resistance of anticancer treatments. In a model of acute myeloid leukemia, we have shown that GILZ (Glucocorticoid-Induces Leucine Zipper) protein overexpression rewires leukemic cell metabolism toward mitochondrial oxidative phosphorylation (OXPHOS) and increases mitochondrial ROS levels, which makes them more sensitive to pro-oxidants molecules targeting mitochondria. Furthermore, in a BRAFV600E mutated melanoma model, BRAF inhibitor resistant cells remodel their mitochondrial network near endoplasmic reticulum (ER), leading to calcium uptake in mitochondria to limit the ER stress. These cells display an increase in mitochondrial OXPHOS and ROS production. To cope with oxidative stress, melanoma cells overexpress the NRF2 protein (Nuclear factor (erythroid-derived 2)-like2) to induce an increase in the pentose phosphate pathway and to activate glutathion production. Mitochondria are also involved in cancer cell survival under chemotherapies exposure, by using alternative metabolic pathways. In chronic myeloid leukemia harboring BCR-Abl, Imatinib treatment induces a decrease in glycolytic activity which participate to the antitumor effects of this drug. However, some cells can survive and persist under Imatinib treatment through by using other metabolic substrates like glutamine. We have shown that targeted therapies and glutamine metabolism inhibitors combination is effective to induce an anti-metabolic cooperativity affecting cancer cell survival in different models of resistance and persistence. In different cancer cell types, we have shown the key role of mitochondrial metabolism in tumorigenesis and cancer cell survival upon exposure to targeted therapy treatments regardless of the model. Consequently, the use of mitochondrial inhibitors represents an interesting therapeutic target in association with other chemotherapies in order to induce a synthetic lethality and to treat cancers.
De nombreux arguments indiquent que les cellules cancéreuses présentent une glycolyse exacerbée quelle que soit la teneur en oxygène, un phénomène appelé « Effet Warburg » ou glycolyse aérobie. Cependant, contrairement à ce que pensait Otto Warburg, ce phénomène n’est pas secondaire à une altération irréversible du métabolisme des mitochondries. Plusieurs travaux ont récemment montré l’importance du métabolisme mitochondrial dans les différentes caractéristiques tumorigéniques des cellules cancéreuses, tels que la prolifération cellulaire, la survie, la résistance au stress oxydant et au stress réticulaire, mais également dans la résistance aux traitements anticancéreux. Dans un modèle de leucémie aigüe myéloïde, nous avons montré que la surexpression de la protéine GILZ (Glucocorticoid-Induced Leucine Zipper) permet de rediriger le métabolisme des cellules leucémiques vers la phosphorylation oxydative (OXPHOS) mitochondriale et d’augmenter le niveau de ROS mitochondriaux, les rendant alors sensibles aux molécules pro-oxydantes ciblant la mitochondrie. D’autre part, dans un modèle de mélanome muté BRAV600E, les cellules résistantes aux inhibiteurs de BRAF (BRAFi) remodèlent leur réseau mitochondrial autour du réticulum endoplasmique (RE), permettant la captation de calcium du RE dans les mitochondries et de limiter le stress réticulaire. Ces cellules présentent une augmentation de leur OXPHOS mitochondriale et de la production de ROS mitochondriaux. Afin de faire face au stress oxydatif, les cellules de mélanome mutées BRAFV600E surexpriment le facteur NRF2 (Nuclear factor (erythroid-derived 2)-like 2) afin d’augmenter la voie des pentoses phosphates et la production de glutathion. Les mitochondries peuvent également participer à la survie des cellules cancéreuses sous chimiothérapies en utilisant des voies métaboliques alternatives. Dans la leucémie myéloïde chronique présentant BCR-Abl, le traitement à l’Imatinib induit une diminution de l’activité glycolytique qui participe aux effets anti-tumoraux de ce médicament. Cependant, certaines cellules sont capables de survivre et de persister sous traitement au travers de l’utilisation d’autres substrats métaboliques tel que la glutamine. Nous avons alors montré que l’association de thérapies ciblées et d’inhibiteurs du métabolisme de la glutamine était efficace pour induire une coopérativité anti-métabolique affectant la survie de ces cellules dans différents modèles de résistance et de persistance. Nos différents travaux montrent que le métabolisme mitochondrial joue un rôle clé dans la tumorigenèse et la survie des cellules cancéreuses sous thérapies ciblées quelque soit le modèle. Par conséquent, l’utilisation d’inhibiteurs de la mitochondrie représente une cible thérapeutique intéressante en combinaison avec d’autres chimiothérapies afin d’induire une létalité synthétique et traiter les cancers.
| Origine | Version validée par le jury (STAR) |
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