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Theses Year : 2021

Local decomposition in RNA structural design

Décomposition locale dans le design structural de l'ARN

Abstract

RNA positive structural design problem attempts to find RNA sequences achieving low free energy of the target secondary structure. Differently, in the negative design, solution sequences should adopt the target structure as its folding preferentially to any alternative structure, according to the given metric and energy model. Inverse folding, a typical negative design, requires the target to be the solution sequence's MFE folding. Other metrics, like the ensemble defect, are also considered for design evaluation.The additivity of the energy model suggests the existence of local properties for the RNA design problem. It was discovered in several works that, due to the presence of specific local motifs, some secondary structures are undesignable, i.e., no RNA sequence can fold into the target structure while satisfying the negative design objective. The sequence sampling approach is often used in the positive design. Unwanted local structures, like base pairs, repeatedly form while folding sampled sequences toward the negative design. In this thesis, we study the impact of such local nature on the combinatorial aspect and on the development of negative design methods.We show that the proportion of designable secondary structures decreases exponentially with the target structure length from the combinatorial aspect. Given a negative design metric, we propose an automated pipeline to identify all undesignable motifs. Enumerating secondary structures avoiding such local obstructions followed by asymptotic analysis yields an upper-bounds on the number of designable structures. In addition, we define a lower bound for the structural ensemble defect derived from occurred local motifs. We show that the lower bound follows a Normal limiting distribution with a closed-form expression, implying also an exponential decrease.We then present Infrared, a generic framework for efficient combinatorial sampling. We formalize the RNA design problem as a CSP with design objectives described as a set of constraints and a set of weighted functions. Assignments satisfying constraints are generated from a Boltzmann weighted distribution using a dynamic programming algorithm followed by stochastic backtracking. The approach is FPT for the treewidth of the dependency graph induced from the problem. We show that the framework can be easily employed for RNA positive design and flexible applications.Finally, as an application of Infrared, we propose an original iterative sampling approach that captures negative design principles implemented in RNA POsitive and Negative Design (RNAPOND). A set of DBPs is identified at each round and subsequently prevented from pairing by introducing proper constraints into the sampling framework. Despite the NP-hardness of the associated decision problem, an efficient sequence sampling algorithm is ensured by the Infrared framework. Our approach achieves a similar or better success rate than state-of-the-art negative design tools while allowing for the generation of diverse, thermodynamically efficient designs, i.e., positive design principles.One of the research directions of the works presented in this thesis is the extension to more complicated structures, such as pseudoknotted secondary structures. The flexibility of the Infrared framework opens a door for design tool development. For example, the success of RNAPOND suggests a potential approach for RNA negative structural design.`
Le problème de design structural positif de l'ARN tente de trouver des séquences d'ARN réalisant une faible énergie libre de la structure secondaire cible. Par contre, dans le problème de design négatif, les séquences de solution doivent adopter la structure cible comme repliement préférentiellement à toute structure alternative. Le problème du repliement d'inverse, un problème typique de design négatif, exige que la cible soit la structure secondaire ayant l'énergie libre minimale (MFE) de la solution. D'autres métriques, telles que le défaut d'ensemble, sont également prises en compte pour l'évaluation de la séquence réalisée.L'additivité du modèle d'énergie suggère l'existence de propriétés locales pour le problème de design de l'ARN. Il a été découvert dans plusieurs travaux que, en raison de la présence de certains motifs locaux, aucune séquence d'ARN ne peut se replier dans la structure cible tout en satisfaisant l'objectif de design négatif. L'approche d'échantillonnage de séquence est souvent utilisée dans le design positif. Les structures locales irréalisables, comme les paires de bases, se forment de manière répétée lors du repliement des séquences échantillonnées en considérant le design négatif. Dans cette thèse, nous étudions l'impact de cette nature locale sur l'aspect combinatoire et sur le développement de méthodes de design négatif.Nous montrons que la proportion de structures secondaires réalisables diminue de façon exponentiellement avec la longueur de la structure cible du point de vue combinatoire. Étant donné une métrique de design négatif, nous proposons un schéma automatisé pour identifier tous les motifs non réalisables. L'énumération des structures secondaires évitant ces obstructions locales, suivie d'une analyse asymptotique, permet d'obtenir une borne supérieure du nombre de structures réalisables. En outre, nous définissons une borne inférieure pour le défaut d'ensemble structural dérivé des motifs locaux apparus. Nous montrons que cette borne inférieure suit une distribution limite Gaussienne avec une expression explicite, ce qui implique aussi la diminution exponentielle.Nous présentons ensuite Infrared, un système générique d'échantillonnage combinatoire.Nous formalisons le problème de design de l'ARN comme un problème de satisfaction de contraintes (CSP) avec des objectifs de design décrits comme un ensemble de contraintes et un ensemble de fonctions pondérées. Les évaluations des variables satisfaisant les contraintes sont générées à partir d'une distribution pondérée de Boltzmann en utilisant un algorithme de programmation dynamique suivi d'un backtrack stochastique. L'approche est en classe de FPT (Fixed-Parameter Trackable) pour la largeur arborescente du graphe de dépendance induit par le problème. Nous montrons que ce cadre peut être facilement employé pour le design positif de l'ARN et les applications variées.Enfin, en tant qu'application du système Infrared, nous proposons une approche originale d'échantillonnage itératif qui capture les principes de design négatif mis en œuvre dans RNAPOND.Un ensemble de paires de bases perturbatrices est identifié à chaque tour et on les empêche ensuite de s'apparier en introduisant des contraintes appropriées dans le cadre de l'échantillonnage. Malgré que le problème de décision associé est NP-difficile, l'échantillonnage efficace est garanti par Infrared. Notre approche atteint un taux de réussite similaire ou supérieur aux états de l'art, tout en permettant la génération de séquences diverses et thermodynamiquement efficaces.L'un des axes de recherche des travaux présentés dans cette thèse est l'extension à des structures plus complexes, telles que les structures secondaires contenant pseudonœuds. La flexibilité du système Infrared ouvre une porte au développement d'outils de design. Par exemple, le succès de RNAPOND suggère une approche potentielle pour la design structural négatif d'ARN
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tel-03538576 , version 1 (21-01-2022)
tel-03538576 , version 2 (28-01-2022)
tel-03538576 , version 3 (12-07-2022)

Identifiers

  • HAL Id : tel-03538576 , version 3

Cite

Hua-Ting Yao. Local decomposition in RNA structural design. Bioinformatics [q-bio.QM]. Institut Polytechnique de Paris; McGill university (Montréal, Canada), 2021. English. ⟨NNT : 2021IPPAX126⟩. ⟨tel-03538576v3⟩
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