Pharmacological mechanisms involved in hepatotoxicity of anti-cancer drugs : focus on trabectedin and tyrosine kinase inhibitors
Etude des mécanismes impliqués dans l'hépato-toxicité des médicaments anti-cancéreux : exemples de la trabectedine et des inhibiteurs de tyrosine kinases
Résumé
The central role of the liver in drug metabolism may expose it to molecules with high hepatotoxic potential or reactive metabolic products directly issued from their biotransformation. Drug-induced liver injury (DILI) is an important public health concern, as it is the primary cause of drug withdrawal by the FDA. Due to their multifactorial origin and in absence of a specific clinico-biological signature, the understanding of the mechanisms supporting DILIs constitutes a major challenge for their management. Two independent but complementary projects are presented in this thesis which primary objective was to bring new explanations and to complete the current knowledge about the hepatotoxic effects related to anticancer drugs. The objective of the first study presented in this manuscript was to elucidate the participation of genetic polymorphisms of CYP450 enzymes and ABC transporters in the interindividual variability of the hepatotoxicity of trabectedine. The results of this pharmacogenetic study in a cohort of patients with advanced soft tissue sarcoma are part of a comprehensive approach for the clinical prevention of liver toxicity related to this cytotoxic drug. Pazopanib and sunitinib are two oral tyrosine kinase inhibitors (TKIs) used for the treatment of metastatic renal cell carcinoma. However, their intake exposes patients to a high risk of liver dysfunction. To date, few studies have attempted to explain the mechanisms underlying the development of these hepatotoxic effects. However, there is a growing interest in the production of toxic metabolites, which would have the ability to bind essential components of the hepatocytes like proteins, lipids or nucleic acids. In the continuity of a recent work led by our team, the second project presented in this thesis aimed at characterizing the role of two aldehydes derivatives of sunitinib and pazopanib: firstly, in the TKIs-related hepatotoxicity and secondly, in the drug-drug interactions described in patients treated with these two molecules.
Le rôle essentiel du foie dans le métabolisme des médicaments l'expose constamment à des molécules au potentiel hépatotoxique important ou capables d'être biotransformées en métabolites réactifs. Première cause du retrait des médicaments par la FDA, les hépatotoxicités médicamenteuses (ou DILI pour Drug-induced Liver Injuries) sont un problème de santé publique majeur. Multifactorielles et sans signature clinico-biologique spécifique, la compréhension des mécanismes à l'origine de ces lésions hépatiques constitue un enjeu majeur pour leur prise en charge. C'est autour de cette problématique que s'articulent les deux projets indépendants présentés dans cette thèse mais dont les approches sont complémentaires pour l'étude des effets hépatotoxiques causés par les médicaments anticancéreux. L'objectif de la première étude présentée dans ce manuscrit était d'élucider la part des polymorphismes génétiques des gènes codant pour des enzymes CYP450 et des transporteurs ABC dans la variabilité interindividuelle appliquée à l'hépatotoxicité de la trabectédine. Les résultats de cette étude pharmacogénétique menée sur une cohorte de patients atteints de sarcomes des tissus mous avancés s'inscrivent dans une démarche de prévention des effets indésirables en proposant des outils de dépistage du risque hépatotoxique. Le pazopanib et le sunitinib sont deux inhibiteurs de tyrosine kinases (ITK) oraux utilisés dans le cadre du traitement du cancer rénal métastatique et leur prise expose les patients à un fort risque d'atteinte hépatique. Aujourd'hui, peu de travaux sont parvenus à expliquer la totalité des mécanismes soutenant l'apparition de ces effets. Un intérêt croissant est tout de même porté à la production de métabolites toxiques qui auraient la capacité de fixer les composants indispensables au fonctionnement de la cellule hépatique (protéines, lipides, acides nucléiques). Dans la continuité de récents travaux menés par notre équipe, le second projet présenté dans cette thèse avait pour objectif d'étudier le rôle de deux dérivés aldéhydes issus de la biotransformation hépatique du sunitinib et du pazopanib, d'une part dans la toxicité hépatique mais également dans les interactions médicamenteuses décrites chez les patients traités par les molécules mères.
| Origine | Version validée par le jury (STAR) |
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