Neurovascular role of tissue-type plasminogen activator
Rôle neurovasculaire de l'activateur tissulaire du plasminogène
Résumé
Regulation of the cerebral blood flow (CBF) involves complex mechanisms with direct influences on brain functions and dysfunctions. Among these mechanisms it was proposed that the serine protease tissue-type plasminogen activator (tPA) could play a role in the control of neurovascular coupling (NVC) induced by whiskers stimulation in rodents through its action on N-methyl-D-Aspartate receptors (NMDARs). In the present study, using tPANull mice, conditional deletions of either endothelial tPA or endothelial NMDARs, parabioses between wild-type and tPANull mice, hydrodynamic transfections-induced deletion of hepatic tPA, hepatectomy and pharmacological approaches in mice, we have unveiled this mechanism in detail. We thus demonstrate, that physiological concentrations of vascular tPA, mainly produced and released by the liver endothelial cells in a bradykinin type 2 receptors-dependent manner, promotes NVC, by a mechanism dependent of brain endothelial NMDA receptors. These data highlight a new mechanism of the regulation of NVC involving both endothelial tPA and NMDA receptors.
La régulation du débit sanguin cérébral (DSC) implique des mécanismes complexes ayant des influences directes sur les fonctionnements et les dysfonctionnements du cerveau. Parmi ces mécanismes, il a été proposé que l’activateur tissulaire du plasminogène (tPA) de la famille des sérines protéases, pourrait jouer un rôle dans la modulation du couplage neurovasculaire (CNV) induit par la stimulation des vibrisses chez le rongeur, par son mécanisme d’action sur les récepteurs N-Méthyl-D-Aspartate (NMDA). Dans cette étude, via l’utilisation de souris tPANull, des délétions conditionnelles du tPA endothélial ou de la sous-unité GluN1 des récepteurs NMDA endothéliaux, des parabioses entre des souris tPAWT et tPANull, des délétions induites par des transfections hydrodynamiques du tPA hépatique, une hépatectomie partielle et des approches pharmacologiques chez la souris, nous avons pu dévoiler ce mécanisme. Nous démontrons ainsi que les concentrations physiologiques de tPA vasculaire, principalement produit et libéré par les cellules endothéliales hépatiques de manière dépendante des récepteurs de la bradykinine de type 2, favorisent le CNV, par un mécanisme dépendant des récepteurs NMDA endothéliaux du cerveau. Ces données mettent en évidence un nouveau mécanisme de régulation du CNV, impliquant à la fois les récepteurs NMDA et le tPA endothéliaux.
Fichier principal
sygal_fusion_30951-yetim-merve_62038191503ad.pdf (13.49 Mo)
Télécharger le fichier
| Origine | Version validée par le jury (STAR) |
|---|