Régulation de l’autophagie et de la dynamique mitochondriale par BHRF1 : impact sur l’immunité innée et la pathogenèse du virus Epstein-Barr - TEL - Thèses en ligne Accéder directement au contenu
Thèse Année : 2021

Regulation of autophagy and mitochondrial dynamics by BHRF1 : impact on innate immunity and Epstein-Barr virus pathogenesis

Régulation de l’autophagie et de la dynamique mitochondriale par BHRF1 : impact sur l’immunité innée et la pathogenèse du virus Epstein-Barr

Résumé

The Epstein-Barr virus (EBV) is a ubiquitous human virus whose latent persistence is associated with several cancers, including Burkitt lymphoma (BL). BHRF1 is a BCL-2 ortholog, expressed during latency and the productive cycle. This viral protein is expressed in 15% of EBV-related BL, making them particularly resistant to treatment. Initially, BHRF1 was known for its anti-apoptotic activity. In this work, we focused on better characterizing the role of BHRF1, notably regarding autophagy, a recycling process for intracellular components. We have identified that BHRF1 stimulates autophagy and alters mitochondrial morphodynamics. More precisely, BHRF1 increases mitochondrial fission and uses the microtubule network to induce the formation of a mito-aggresome in the perinuclear region. All of these cellular alterations lead to the selective degradation of mitochondria by autophagy, a process called mitophagy. We also demonstrated that BHRF1 constitutes a restriction factor of antiviral immunity, since it blocks the production of antiviral cytokines called interferon. In the last part of this work, we investigated whether these functions were found in EBV⁺ LB cells expressing BHRF1. In this model, we observed that BHRF1 induces the formation of mito-aggresomes, and stimulates cytoprotective autophagy against apoptosis. In conclusion, we propose that these new functions of BHRF1 could participate in the chemoresistance and the lymphomagenesis of EBV-related BL.
Le virus Epstein-Barr (EBV) est un virus humain ubiquitaire dont la persistance à l’état latent est associée à de nombreux cancers, tels que le lymphome de Burkitt (LB). BHRF1 est une orthologue de BCL-2, qui s’exprime au cours de la latence et du cycle productif. Cette protéine virale est retrouvée dans 15 % des LB liés à l’EBV, les rendant particulièrement résistants au traitement. Initialement, BHRF1 était connue pour son activité anti-apoptotique. Dans ce travail, nous avons souhaité mieux caractériser le rôle de BHRF1, notamment au regard de l’autophagie, un processus de recyclage de constituants cellulaires. Nous avons identifié que BHRF1 stimule l’autophagie et altère la morphodynamique des mitochondries. Plus précisément, BHRF1 augmente la fission mitochondriale et exploite le réseau de microtubules pour induire la formation de mito-agrésomes dans la région périnucléaire. L’ensemble de ces altérations cellulaires conduisent à la dégradation sélective des mitochondries par autophagie, un processus appelé mitophagie. Nous démontrons aussi que BHRF1 constitue un facteur de restriction de l’immunité antivirale puisqu’elle bloque la production de cytokines antivirales, les interférons. Dans la dernière partie de ce travail, nous avons recherché si ces fonctions étaient retrouvées dans des lymphomes EBV⁺ en utilisant des cellules de LB exprimant BHRF1. Dans ce modèle, BHRF1 induit des mito-agrésomes et est aussi à l’origine d’une autophagie cytoprotectrice vis-à-vis de l’apoptose. En conclusion, nous proposons que ces nouvelles fonctions de BHRF1 pourraient participer à la chimiorésistance et à la lymphomagenèse des LB liés à l’EBV.
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Origine : Version validée par le jury (STAR)

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tel-03612037 , version 1 (17-03-2022)

Identifiants

  • HAL Id : tel-03612037 , version 1

Citer

Damien Glon. Régulation de l’autophagie et de la dynamique mitochondriale par BHRF1 : impact sur l’immunité innée et la pathogenèse du virus Epstein-Barr. Virologie. Université Paris-Saclay, 2021. Français. ⟨NNT : 2021UPASQ044⟩. ⟨tel-03612037⟩
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