Résumé : Les immunothérapies ciblant les immune checkpoints ont bouleversé la prise en charge thérapeutique des patients atteints de cancer. Le principe repose sur leur capacité à réactiver les réponses immunitaires anti-tumorales de l'hôte. Ainsi la détection des lymphocytes T dirigés contre des antigènes tumoraux dans le sang périphérique suscite un grand intérêt pour évaluer de manière dynamique l'immunité anti-tumorale chez le patient atteint de cancer. Dans ce projet de thèse, nous avons dans un premier travail, étudié les caractéristiques immunologiques de la réponse CD4 Thl anti­TERT circulante dans le cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) et évalué sa relevance clinique. Pour cela, nous avons utilisé des collections de lymphocytes issus de patients atteints de CBNPC (n= 170) inclus dans la cohorte TeloCapl. Les réponses CD4 Thl anti-TERT ont été mesurées par méthode ELISpot IFN-□. Les réponses T CD4 anti-TERT circulantes étaient présentes chez 35% des patients. Les LT CD4 anti-TERT circulants produisaient de l'IFN-0, du TNF-a et de l'IL-2 et exprimaient CXCR3, caractéristiques d'une polarisation Thl. Sur le plan clinique, nous avons noté une corrélation inverse entre le stade du cancer et la prévalence de la réponse anti-TERT Thl. Cette prévalence diminue au fur et à mesure que le stade de la maladie avance, passant de 55% pour les stades localisés à 24% chez les métastatiques. De plus, une forte réponse Thl anti-TERT circulante était associée à une meilleure survie globale chez les patients. En étudiant les facteurs pouvant influencer la réponse Thl anti-TERT périphérique, nous avons mis en évidence une corrélation inverse entre la réponse CD4 Thl anti-TERT, le taux des lymphocytes T circulants coexprimant PD-1 et TIM-3. Ainsi, nous avons montré que la présence d'une forte réponse Thl anti-TERT limite l'effet délétère de l'accumulation des lymphocytes T PD-l+/TIM-3+. Par conséquent en utilisant les taux circulants ces deux paramètres immunologiques, il était possible de stratifier les patients atteints de CBNPC selon différents groupes pronostiques. Dans un second travail qui fait suite au premier, s'intéressant à l'influence de l'angiogenèse sur la réponse T CD4 anti­tumorale systémique, nous avons décrit un rôle suppresseur du facteur pro-angiogénique angiopoiétine-2 (ANGPT2) sur la réponse CD4 Thl anti-TERT. Ainsi un taux sérique élevé d'ANGPT2 était inversement corrélé à la présence de réponses Thl anti-TERT chez les patients atteints de CBNPC. Nous avons montré que le récepteur d'ANGPT2, TIE2 est surexprimé par les MDSC monocytaires (M-MDSC) issus de patients atteints de CBNPC et que le taux d'ANGPT2 était corrélé au pourcentage de MDSC-TIE2+ circulant. Cliniquement, une forte signature ANGPT2/M-MDSC TIE2+ dans le sang était associée à un mauvais pronostic dans le CBNPC. De plus, un environnement ANGPT2/M-MDSC TIE2high favorise l'accumulation de cytokines immunosuppressives telles que le VEGFA, PG2E, et TGF-l?i. Sur un plan mécanistique, nous avons montré que ANGPT2 inhibe la fonction de clones Thl anti-TERT en potentialisant les fonctions suppressives des M-MDSC-TIE2+. En conclusion, ce travail a également permis de décrire l'histoire naturelle de la réponse Thl anti-TERT périphérique dans le cancer bronchique et montré son rôle opposé à des mécanismes d'échappement comme l'épuisement lymphocytaire et l'angiogenèse. Les résultats de ce travail soulignent l'intérêt de l'analyse des réponses Thl anti-TERT dans le sang périphérique chez des patients atteints de cancers et ouvre des perspectives pour son utilisation comme biomarqueur de l'immunité adaptative anti-tumorale chez les patients atteints de cancer et pour évaluer l'efficacité des immunothérapies