Accurate prediction of ligand-binding affinities in solution by molecular dynamics simulations
Prédiction précise des affinités de liaison entre ligands en solution par des simulations de dynamique moléculaire
Résumé
Computational methodologies are able to accelerate drug discovery campaigns and decrease the associated costs. From the methods available to compute binding affinities, the Molecular Mechanics/Generalized Born Surface Area (MM/GBSA) approach is a compromise between accuracy and efficiency. However, here entropic contributions are often neglected. In this thesis, we developed an automatic method named, Quasi-Harmonic Multi-Basin, to compute the ligand configurational entropy loss upon binding. Apart from achieving quantitative agreement with experimental gas-phase entropies ofsmall molecules, adding this correction to MM/GBSA estimates increased correlation toexperiments by 10%. The correction was included into a Virtual Screening (VS) campaignin Smooth Muscle Myosin II (SMM2). From the VS, 26 compounds were experimentallytested and eight showed activity at 190 Version mai 2021 4 / 4 μM. We thus have established a VS protocol toidentify inhibitors of complex allosteric proteins like myosin molecular motors.
Les méthodologies computationnelles sont capables d'accélérer les campagnes de découverte de médicaments et de réduire les coûts associés. Parmi les méthodes disponibles pour calculer les affinités de liaison, l'approche Mécanique Moléculaire/Surface de Born Généralisée (MM/GBSA) est un compromis entre précision et efficacité. Or, les contributions entropiques sont ici souvent négligées. Dans cette thèse, nous avons développé une méthode automatique appelée, Quasi-Harmonic Multi-Basin, pour calculer la perte d'entropie configurationnelle du ligand lors de la liaison. En plus d'obtenir un accord quantitatif avec les entropies expérimentales en phase gazeuse des petites molécules, l'ajout de cette correction aux estimations MM/GBSA a augmenté la corrélation avec les expériences de 10%. La correction a été incluse dans une campagne de criblage virtuel (VS) de la myosine musculaire lisse II (SMM2). À partir du VS, 26 composés ont été testés expérimentalement et huit ont montré une activité à 190 μM. Nous avons donc établi un protocole VS pour identifier des inhibiteurs de protéines allostériques complexes comme les moteurs moléculaires de la myosine.
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