Novel Therapeutic strategies that interfere with senescence escape for the treatment of drug resistance in colorectal and breast cancer - TEL - Thèses en ligne
Thèse Année : 2021

Novel Therapeutic strategies that interfere with senescence escape for the treatment of drug resistance in colorectal and breast cancer

Nouvelles stratégies thérapeutiques qui interfèrent avec l'échappement à la sénescence pour le traitement de la résistance aux médicaments dans le cancer colorectal et du sein

Résumé

Chemotherapeutic and anti-cancer agents have the ability to induce cellular senescence in proliferative and cancer cells. Cancer cells turning to senescent have similar characteristics to tumour dormancy. Several studies have indicated that those cells have the capacity to escape senescence state and emergeas a more aggressive form of cancer leading to cancer relapse. In addition, those accumulated senescent cells with their secretory phenotype promote local and systemic inflammation and on the long term contribute to several age-related diseases. Therefore, using senolytic and senostatic agents targeting senescent cells and their SASP can prevent cancer relapse, reduce the short- and longterm side effects attributed to anti-cancer agents, and improve the health quality over age and possibly life span. In this work, 4N1Ks peptide derived from the C-terminal domain of TSP1 protein prevented senescence escape in chemotherapy-induced senescence CIS model of MCF7 and LS174t cells. In addition, it reduced the migratory ability of the SASP and its production as well. Moreover, 4N1Ks treatment reduced the metabolic activity of senescent cells. Those results were explained by autophagy program induction triggered by 4N1Ks peptide. Later we incorporated 4N1Ks to the surface of sphingomyelin based nanosystems after chemical modification with PEG-C18 in order to facilitate its association to the surface of those nanosystems. SNs-Ks prepared nanosystems demonstrated suitable features interms of size (~ 100 nm), association efficiency (87.2±6.9%) and stability in different biorelevant media. SNs-Ksshowed higher toxicity profile compared to both modified peptide and 4N1Ks, proved by colony forming assay onMCF7 cells. In addition, SNs-Ks possessed good hemocompatibility profile, and had higher cell internalisation rate compared to blank nanosystems. Lastly and most importantly, SNs-Ks improved the senolytic activity of 4N1Ks peptide and reduced the number of emergent clones in senescence escape experiments of CIS model of MCF7 cells at a dose 10 times smaller compared to the modified peptide. These nanosystems represent an interesting approach for reducing the burden of accumulated senescent cells caused due to anticancer treatments as chemotherapeutics, and therefore make a step forward in the management of this disease.
Les agents chimiothérapeutiques et anticancéreux ont la capacité d'induire l’entrée en sénescence des cellules en croissance mais aussi les cellules cancéreuses. Ces cellules cancéreuses sénescentes présentent des caractéristiques proches de cellules quiescentes. Plusieurs études ont montré que ces cellules sont capables de recommencer à proliférer et qu’elles possèdent des propriétés d’agressivités plus marquées que les cellules parentales, pouvant conduire chez les patients à une rechute. Les cellules sénescentes secrètent un ensemble de molécules appelé SASP, qui favorisent l'inflammation et contribue à long terme à plusieurs maladies liées à l'âge. Par conséquent, l'utilisation d'agents sénolytiques et sénostatiques ciblant les cellules sénescentes peut prévenir les rechutes du cancer, réduire les effets secondaires à court et à long terme attribués aux agents anticancéreux et améliorer la qualité de la santé avec l'âge et éventuellement la durée de vie. Dans ce travail, nous avons montré que le peptide 4N1Ks, dérivé du domaine C-terminal de la protéine TSP1,inhibe l'échappement à la sénescence dans un modèle desénescence induite par chimiothérapie des cellules tumorales mammaires MCF7 et colorectales LS174T. Ce peptide réduit aussi les propriétés du SAPS produit par ces cellules et notamment la capacité migratoire de cellules tumorales.Nous avons également montré que 4N1Ks réduit l'activité métabolique des cellules sénescentes. L’ensemble de ces résultats nous a permis de montrer que ce peptide est capable d’induire l’autophagie de cellules tumorales sénescentes. Nous avons incorporé 4N1Ks à la surface de nanosystèmes à base de sphingomyéline après modification chimique avec du PEG-C18 afin de faciliter son association à la surface de ces nanosystèmes. Les nanosystèmes préparés par SNs-Ks ont démontré des caractéristiques appropriées en termes de taille (~ 100 nm), d'efficacité d'association (87,2± 6,9 %) et de stabilité dans différents milieux biopertinents. Les SNs-Ks ont montré un profil de toxicité plus élevé par rapport aux peptides modifiés et aux 4N1Ks. De plus, les SNs-Ks possédaient un bon profil d'hémocompatibilité et un taux d'internalisation cellulaire plus élevé que les nanosystèmes vierges. Les SNs-Ks ont amélioré l'activité sénolytique du peptide 4N1Ks et réduit le nombre de clones émergents dans les expériences d'échappement de la sénescence de cellules MCF7 à une dose 10 fois inférieure à celle du peptide modifié. Ces nanosystèmes représentent une approche intéressante pour réduire le nombre de cellules sénescentes accumulées après des traitements anticancéreux.
Fichier principal
Vignette du fichier
JATAL.pdf (7.94 Mo) Télécharger le fichier
Origine Version validée par le jury (STAR)

Dates et versions

tel-03719824 , version 1 (11-07-2022)

Identifiants

  • HAL Id : tel-03719824 , version 1

Citer

Raneem Jatal. Novel Therapeutic strategies that interfere with senescence escape for the treatment of drug resistance in colorectal and breast cancer. Human health and pathology. Université d'Angers; Universidade de Santiago de Compostela, 2021. English. ⟨NNT : 2021ANGE0036⟩. ⟨tel-03719824⟩
121 Consultations
98 Téléchargements

Partager

More