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Theses Year : 2021

Involvement of sortilin in sensitivity to targeted therapies in bronchial cancer

Implication de la sortiline dans la sensibilité aux thérapies ciblées dans le cancer bronchique

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Abstract

Bronchial cancer remains the leading cause of cancer death worldwide due to lack of early diagnosis and difficulties of treatment. This failure of therapeutic strategies is mainly due to the presence of aberrant EGFR mutations and activations leading to exacerbated tumor growth. Despite the evolution and diversification of targeted therapies aimed at inactivating these receptors, the use of tyrosine kinase inhibitors targeting EGFR still shows an initial efficacy whose benefits decrease with time. One of the mechanisms of resistance explaining this phenomenon may depend on the switch between EGFR membrane and nuclear signaling. Indeed, the nuclear relocation of EGFR would induce the expression of genomic targets responsible for therapeutic escape and recurrence. Our previous work has already identified the original function of a transport protein, sortilin, in the inhibition of EGFR membrane signaling. However, the discovery of sortilin at the nuclear level highlights a new role for sortilin as a crucial regulator of nuclear EGFR-controlled oncogenes. A large panel of EGFR target genes controlled by sortilin could be characterized. Our work led us to analyze more specifically the action of sortilin on the expression of cMYC and CCND1. The latter would indeed induce a decrease in the recruitment of RNA pol II which is crucial for their transcription. During treatment with osimertinib, sortilin binding to chromatin is increased, leading to a repression of target genes such as cMYC. This suggests that sortilin may be a protein that represses the expression of target genes such as cMYC. Our transcriptomic analyses conducted on a cohort of patients confirmed the repressive effect of sortilin on the cMYC gene. These results open interesting perspectives for the diagnosis of NSCLC and the prediction of recurrence. In the future, sortilin could be a therapeutic agent allowing the resensitisation of tumors to treatment.
Le cancer bronchique reste la principale cause de décès par cancer dans le monde en raison de l’absence de diagnostic précoce et de sa difficulté de prise en charge. Cet échec des stratégies thérapeutiques est principalement dû à la présence de mutations et d’activations aberrantes de l’EGFR conduisant à une croissance tumorale exacerbée. Malgré une évolution et une diversification des thérapies ciblées visant à inactiver ces récepteurs, l’utilisation des inhibiteurs de tyrosine kinase ciblant l'EGFR montre toujours une efficacité initiale dont les bénéfices diminuent avec le temps. L’un des mécanismes de résistance permettant d’expliquer ce phénomène pourrait dépendre du switch entre la signalisation membranaire de l’EGFR et sa signalisation nucléaire. En effet, la relocalisation nucléaire de l’EGFR favoriserait l'expression de cibles génomiques responsable de l’échappement thérapeutique et de la récidive. Nos travaux antérieurs ont déjà permis d’identifier la fonction originale d’une protéine de transport, la sortiline dans l’inhibition de la signalisation membranaire de l’EGFR. Néanmoins, la découverte de la sortiline au niveau nucléaire met en évidence un nouveau rôle de la sortiline en tant que régulateur crucial des oncogènes contrôlés habituellement par l'EGFR nucléaire. Un large panel de gènes cibles de l’EGFR contrôlés par la sortiline a pu être caractérisé. Nos travaux nous ont conduit à analyser plus spécifiquement l’action de la sortiline sur l’expression de cMYC et CCND1. Cette dernière induirait en effet une diminution du recrutement de l’ARN pol II qui est cruciale pour leur transcription. Lors du traitement à l’osimertinib, la fixation de la sortiline sur la chromatine est augmentée ce qui conduit à une répression des gènes cibles tels que cMYC. Ceci suggère que la sortiline puisse être susceptible de réprimer l’expression de gènes cibles comme cMYC. Nos analyses transcriptomiques menées sur une cohorte de patients ont confirmé l’effet répresseur de la sortiline sur le gène cMYC. Ces résultats ouvrent des perspectives intéressantes quant au diagnostic du CBNPC, à la prédiction de récidive. A l’avenir la sortiline pourrait constituer un agent thérapeutique permettant la resensibilisation des tumeurs aux traitements.
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Cite

Eric Lapeyronnie. Implication de la sortiline dans la sensibilité aux thérapies ciblées dans le cancer bronchique. Médecine humaine et pathologie. Université de Limoges, 2021. Français. ⟨NNT : 2021LIMO0051⟩. ⟨tel-03725401⟩
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