Implication and mode of action of the atypical cadherin MUCDHL in the intestinal tumorigenesis
Implication et mode d'action de la cadhérine atypique MUCDHL dans la tumorigenèse intestinale
Résumé
The alteration of mechanisms involved in intestinal homeostasis leads to the development of colorectal cancer (CRC). In France, CRC is the second leading cause of cancer mortality, and it is therefore necessary to improve our knowledge to treat it better. The objective of this project was to understand more precisely mechanisms involved in intestinal homeostasis through the atypical Cadherin MUCDHL whose expression seems decreased in CRC. However, the consequences of this loss, as well as the mode of action and the molecular relays of MUCDHL were largely unknown. Thus, the study of a large cohort of patients and of a murine model confirmed that the loss of MUCDHL enhances intestinal tumorigenesis. In addition, the functional characterization of the interaction between MUCDHL and β-catenin showed that the mode of action of MUCDHL is more complex than a simple membrane sequestration of β-catenin involving different signaling pathways. Finally, new interactants of MUCDHL were identified. The results obtained through this work show, for the first time, the tumor suppressor role of MUCDHL in the colon, and provide informations about its regulation and mode of action.
L’altération des mécanismes impliqués dans l’homéostasie intestinale peut conduire au développement de cancers colorectaux (CCR). Les CCR se situent au 2nd rang des décès par cancer en France et il est donc nécessaire d’améliorer nos connaissances pour mieux les soigner. L’objectif de ces travaux était de comprendre les mécanismes impliqués dans l’homéostasie intestinale par le biais de la Cadhérine atypique MUCDHL dont l’expression semble diminuée dans les CCR. Les conséquences de cette perte et le mode d’action de MUCDHL restent mal connus. Ainsi, l’étude d’une large cohorte de patients et d’un modèle murin a permis de confirmer que la perte de MUCDHL aggrave la tumorigenèse intestinale. De plus, la caractérisation de l’interaction entre MUCDHL et la β-caténine a montré que le mode d’action de MUCDHL est plus complexe qu’une simple séquestration membranaire de la β-caténine impliquant différentes voies de signalisation. Enfin ces travaux ont permis d’identifier des interactants de MUCDHL. Les résultats montrent pour la première fois le rôle de suppresseur de tumeurs de MUCDHL dans le côlon et apportent des informations sur sa régulation et son mode d’action.
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