Characterization and implication of a new protein complex p75NTR / PD-L1 in glioblastoma exosomes
Caractérisation et implication d'un nouveau complexe protéique p75NTR/PD-L1 dans les exosomes de glioblastome
Résumé
Glioblastoma (GBM) is the most common and aggressive form of brain tumor in adults. Current treatments are not able to block tumor recurrence and the development of resistant clones. It is therefore necessary to characterize new therapeutic targets to limit tumor development. Preliminary work has demonstrated the function of p75NTR on tumor proliferation and survival as well as its transfer to extracellular vesicles (EVs). PD-L1 has also been shown to enable tumor growth and the establishment of a supportive microenvironment. Recent studies have shown that in melanoma, the two proteins, expressed in concert, favor the establishment of these favorable conditions. Their effects are notably due to their release into the extracellular vesicles involved in the control of the microenvironment. The close link between PD-L1 and p75NTR and their common release in EVs led us to investigate the link between these two proteins in GBM. In addition to their poor prognosis demonstrated in silico, the two proteins interact in the form of a p75NTR / PD-L1 complex. The presence of this complex was confirmed in vitro and ex vivo in tumor lines and primary cultures of GBM, as well as in their exosomes and those of patient sera. The dissemination of exosomes carrying the complex promotes the proliferation of recipient cells. therefore, our work suggests that this complex could represent a new circulating biomarker to monitor tumor progression, but also a potential therapeutic target to circumvent the escape from immunotherapies observed in GBM.
Le glioblastome (GBM) est la forme la plus fréquente et la plus agressive de tumeurs cérébrales chez l’adulte. Les traitements actuels ne sont pas en mesure de bloquer la récurrence tumorale et l’apparition de clones résistants. Il est donc nécessaire de caractériser de nouvelles cibles thérapeutiques afin de limiter le développement tumoral. Des travaux préliminaires ont mis en évidence la fonction de p75NTR sur la prolifération et la survie tumorale ainsi que son transfert dans les vésicules extracellulaires (EVs). Il a été également démontré que PD-L1 permettait la croissance tumorale et la mise en place d’un microenvironnement propice. Des études récentes ont démontré que dans le mélanome les 2 protéines, exprimées de concert, favorisent la mise en place de ces conditions favorables. Leurs effets sont notamment dus à leur libération dans les vésicules extracellulaires impliquées dans le contrôle du microenvironnement. Le lien étroit entre PD-L1 et p75NTR ainsi que leur libération commune dans les EVs, nous a conduit à rechercher le lien existant entre ces deux protéines dans le GBM. Outre, leur mauvais pronostic mis en évidence in silico, les deux protéines interagissent sous la forme d’un complexe p75NTR / PD-L1. La présence de ce complexe a été confirmée in vitro et ex vivo dans les lignées tumorales et les cultures primaires de GBM, ainsi que dans les exosomes de celles-ci et ceux de sérums de patients. La dissémination des exosomes transportant le complexe favorise la prolifération des cellules réceptrices. Par conséquent, nos travaux suggèrent que ce complexe pourrait représenter un nouveau biomarqueur circulant permettant de suivre l’évolution tumorale, mais également une cible thérapeutique potentielle permettant de contourner l’échappement aux immunothérapies constatée dans le GBM.
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