Identification of metabolomic-based biomarkers of acute mesenteric ischemia : a cross-sectional diagnostic study - TEL - Thèses en ligne
Thèse Année : 2021

Identification of metabolomic-based biomarkers of acute mesenteric ischemia : a cross-sectional diagnostic study

Identification de nouveaux biomarqueurs d'ischémie mésentérique aiguë : une étude diagnostique transversale

Résumé

Acute mesenteric ischemia (AMI) is a life-threatening, vascular, and digestive emergency. The evolution towards mesenteric infarction and its complications is unpredictable and associated with a mortality of 32 to 86%. This evolution is mainly due to a therapeutic delay in the absence of sensitive and specific clinical or biological diagnostic criteria. Indeed, the clinical presentation is dominated by a non-specific acute abdominal pain without any other discriminating clinical or biological characteristic. Abdominal pain is the number one cause for emergency room visits in the USA and Europe. In case of acute abdominal pain, there is no biological test validated and available to guide the diagnosis of AMI and the indication of an abdominal CT angiography. Such a test able to confirm or rule out the diagnosis as quickly as possible with a high negative predictive value, or to select the patients requiring or not requiring a CT angiogram among those presenting with acute abdominal pain, may have a major prognostic impact and may alter clinical practices towards a considerable benefit for patients. The need for emergency multidisciplinary management of AMI led to the opening of a first Structure d'Urgences Vasculaires Intestinales (SURVI - Intestinal Stroke Center) in January 2016 at Beaujon Hospital - Assistance Publique Hôpitaux de Paris. This unique unit made it possible to recruit patients, standardize care and collect biological samples under standardized conditions upon patient's admission (SURVIBIO study, NCT03518099). Each plasma was analyzed by 2 complementary methods, high-resolution mass spectroscopy (MS) coupled with gas chromatography (GC-MS) and nuclear magnetic resonance spectroscopy (1H-NMR) in partnership with INSERM UMRS1124 and Imperial College London. Between January 4, 2016, and March 5, 2018, we included 126 patients with acute abdominal pain requiring an urgent abdominal CT angiography. Comparison of blood samples between the 47 patients with AMI and the 79 control patients with acute abdominal pain of another origin allowed the identification of a panel of plasma metabolites (n = 13, corresponding to amino acids, sugars, and lipid moieties). The plasma concentrations of these metabolites were significantly different between the 2 groups of patients in univariate analysis, and multivariate analysis adjusted for age and sex. The development of this combination of biomarkers by a machine learning algorithm on 85% of the cohort (n = 108) allowed the identification of patients with AMI with an AUROC = 0.89. After internal validation carried out on the remaining 15% of the cohort (n = 18), all cases of AMI were identified (AUROC = 1.00). The identification of new diagnostic biomarkers is a critical clinical and research challenge as it would allow early management and consequently improve the dire prognosis of AMI. After validation in an independent cohort, the application of these biomarkers may be generalized to the evaluation and management of any acute abdominal pain and their place could be major in tomorrow's gastroenterology and emergency medicine.
L'ischémie mésentérique aiguë (IMA) est une urgence vitale, médico-chirurgicale, vasculaire et digestive. L'évolution vers l'infarctus digestif et ses complications vitales est imprévisible et grevée d'une mortalité de 32 à 86%. Cette évolution est principalement liée à un retard thérapeutique en l'absence de critères diagnostiques cliniques ou biologiques assez sensibles et spécifiques. En effet, la présentation clinique est dominée par une douleur abdominale aiguë aspécifique sans autre caractéristique clinique ou biologique discriminante. La douleur abdominale est le premier motif de consultation aux urgences aux USA et en Europe. En cas de douleur abdominale aiguë, il n'existe à ce jour aucun test biologique permettant d'orienter vers le diagnostic d'IMA et la réalisation d'un angioscanner abdominal. Un test permettant d'affirmer ou d'infirmer le plus rapidement possible le diagnostic avec une valeur prédictive négative élevée ou de sélectionner les malades nécessitants ou ne nécessitant pas un angioscanner parmi ceux présentant un syndrome douloureux abdominal aigu, aurait un impact pronostique majeur et modifierait les pratiques cliniques vers un service médical rendu considérable. La nécessité d'une prise en charge multidisciplinaire d'urgence de l'IMA a justifié l'ouverture d'une première Structure d'URgences Vasculaires Intestinales (SURVI) en janvier 2016 à l'Hôpital Beaujon - Assistance Publique Hôpitaux de Paris. Cette première internationale a permis un recrutement des patients, une standardisation des soins et le prélèvement d'échantillons biologiques dans des conditions standardisées (étude SURVIBIO, NCT03518099). Chaque plasma a été analysé par 2 méthodes complémentaires, la spectroscopie de masse haute-résolution (MS) couplée à une chromatographie en phase gazeuse (GC-MS) et la spectroscopie par résonance magnétique nucléaire (1H-RMN) en partenariat avec l'INSERM IMRS1124 et Imperial College London. Entre le 4 Janvier 2016 et le 5 Mars 2018, nous avons évalué 126 patients ayant une douleur abdominale aiguë pour lesquels un angioscanner abdominal était prescrit en urgence. La comparaison des échantillons sanguins des 47 patients ayant une IMA à 79 patients témoins ayant une douleur abdominale aiguë d'origine non ischémique a permis l'identification d'un panel de métabolites plasmatiques (n=13, correspondant à des acides aminés, sucres et fragments lipidiques). Les concentrations plasmatiques de ces métabolites étaient significativement différentes entre les 2 groupes de patients en analyse univariée et multivariée ajustée sur l'âge et le sexe. Le développement de cette combinaison de biomarqueurs par un algorithme de machine learning sur 85% de la cohorte (n=108) permettait l'identification des patients avec IMA avec une AUROC = 0.89. Après validation interne effectuée sur les 15% restant de la cohorte (n=18), tous les cas d'IMA étaient identifiés (AUROC = 1.00). L'identification de nouveaux biomarqueurs diagnostiques est à même de changer le diagnostic précoce de l'IMA et le pronostic de cette affection dans toutes ses applications cliniques dont la prise en charge et l'impact, sont par essence translationnels et multidisciplinaires (urgentistes, réanimateurs, gastroentérologues, chirurgiens vasculaires et digestifs, internistes, pharmaciens, chercheurs). Une fois validée, l'application de ces biomarqueurs pourraient être généralisée à l'évaluation et la prise en charge de toute douleur abdominale aiguë aux urgences et leur place pourrait être majeure dans la médecine d'urgence de demain.
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Origine Version validée par le jury (STAR)

Dates et versions

tel-03884517 , version 1 (05-12-2022)

Identifiants

  • HAL Id : tel-03884517 , version 1

Citer

Alexandre Nuzzo. Identification of metabolomic-based biomarkers of acute mesenteric ischemia : a cross-sectional diagnostic study. Biochemistry, Molecular Biology. Université Paris Cité, 2021. English. ⟨NNT : 2021UNIP5028⟩. ⟨tel-03884517⟩
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