Soluble VE-cadherin : role in endothelial permeability associated with obstructive sleep apnea syndrome, and potentil biomarker for atherosclerosis
Syndrome d’apnées obstructives du sommeil et athérosclérose : vers l’identification de la VE-Cadhérine comme biomarqueur et comme nouvelle cible thérapeutique
Résumé
The cardiovascular complications of obstructive sleep apnea syndrome (OSAS), such as atherosclerosis and myocardial infarction, are considered as a public health concern. VE-Cadherin (VE-Cad), a protein of adherent endothelial junctions, undergoes cleavage leading to increased endothelial permeability and the release of a soluble fragment (sVE), a marker of endothelial dysfunction in several pathologies. Our hypothesis is that, in OSAS, VE-Cad cleavage would increase endothelial permeability, leading to endothelial dysfunction and atherosclerosis, and that sVE could be a biomarker of endothelial dysfunction.In this thesis, we demonstrated that intermittent hypoxia activates the cleavage of VE-cadherin, detectable by high levels of sVE, in 3 intermittent hypoxia models: in vitro, in vivo in mice and in healthy volunteers exposed to intermittent hypoxia. We also detected this soluble fragment in the blood of OSAS patients without any cardiovascular comorbidity, in whom sVE has been correlated with AHI, serum VEGF and was reduced by CPAP treatment, especially in patients with high adherence. In vitro, we showed that the cleavage of VE-cadherin is associated with increased endothelial permeability and passage of LDLs and monocytes through an endothelial cell monolayer. We also found that endothelial permeability mediated by cleavage of VE-cadherin involves signaling pathways that could depend on ROS, HIF-1, VEGF, and tyrosine kinases. Finally, we demonstrated that inhibition of VE-cadherin cleavage signaling pathways in vivo prevented endothelial dysfunction and atherosclerosis induced by intermittent hypoxia.These results suggest that atherosclerosis induced by intermittent hypoxia is initiated by endothelial hyperpermeability mediated by the VE-cadherin cleavage, which could facilitate the infiltration of lipids and inflammatory molecules into the arterial wall. VE-cadherin might be a promising target for the management of atherosclerosis associated with OSAS.
Les complications cardiovasculaires du syndrome d'apnées obstructives du sommeil (SAOS), telles que athérosclérose et infarctus du myocarde, posent un problème de santé publique. La VE-Cadhérine (VE-Cad), protéine des jonctions adhérentes endothéliales, subit un clivage menant à l'augmentation de la perméabilité endothéliale et la libération d'un fragment soluble (sVE), marqueur de dysfonction endothéliale dans plusieurs pathologies. Notre hypothèse est que, dans le SAOS, le clivage de la VE-Cad contribuerait à une augmentation de la perméabilité endothéliale, menant à une dysfonction endothéliale et de l'athérosclérose, et que sVE pourrait être un biomarqueur de dysfonction endothéliale.Dans cette thèse, nous avons démontré pour que l’hypoxie intermittente active le clivage de la VE-cadhérine, détectable par des taux élevés de sVE, dans 3 modèles d’hypoxie intermittente : in vitro, in vivo chez des souris et chez des volontaires sains exposés à l’hypoxie intermittente. Nous avons également détecté ce fragment soluble dans le sang des patients SAOS sans aucune comorbidité cardiovasculaire, chez qui sVE a été corrélée avec l’AHI, le VEGF sérique et a été réduite par le traitement PPC notamment chez les patients bien compliants. In vitro, nous avons démontré que le clivage de la VE-cadhérine est associé à une augmentation de la perméabilité endothéliale et du passage des LDLs et des monocytes à travers une monocouche de cellules endothéliales. Nous avons également démontré que la perméabilité endothéliale médiée par le clivage de la VE-cadhérine implique des voies de signalisation qui peuvent dépendre de ROS, HIF-1, VEGF et des tyrosine kinases. Enfin, nous avons démontré que l’inhibition des voies de signalisation du clivage de la VE-cadhérine in vivo a prévenu la dysfonction endothéliale et l’athérosclérose induites par l’hypoxie intermittente.Ces résultats suggèrent que l'athérosclérose induite par l'hypoxie intermittente est initiée par l'hyperperméabilité endothéliale provoquée par le clivage de la VE-cadhérine, ce qui faciliterait l'infiltration des lipides et des molécules inflammatoires dans la paroi artérielle. VE-cadhérine pourrait être une cible prometteuse pour prendre en charge l’athérosclérose associée au SAOS.
| Origine | Version validée par le jury (STAR) |
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