Conception d'inhibiteurs de protéines kinases à partir de méthodes in silico basées sur les fragments - TEL - Thèses en ligne Access content directly
Theses Year : 2021

Design of protein kinase inhibitors from in silico fragment-based methods

Conception d'inhibiteurs de protéines kinases à partir de méthodes in silico basées sur les fragments

Gautier Peyrat
  • Function : Author
  • PersonId : 1211416
  • IdRef : 262879158


Protein kinases are a family of proteins having key roles in cellular functions. They represent a major therapeutic target class, studied mainly in oncology and more recently in other pathologies. There are more than 500 members in the protein kinase family sharing a high similarity in their three-dimensional structures. Due to this high degree of similarity, targeting protein kinases by selective and potent kinase inhibitors is still very challenging. Due to their rigidity, macrocycles are a class of cyclic molecules, which could provide this selectivity.Frags2Drugs is a recently developed fragment-based in silico tool able to design new inhibitors from fragments, which are low molecular weight compounds. In this work, Frags2Drugs was improved and applied on four drug design projects targeting protein kinases. Thus, in collaboration with biologists and chemists, new inhibitors and macrocycles were discovered on several targets involved in oncology. For this purpose, Frags2drugs was combined to other in silico tools for the selection of the best inhibitors. Several molecules and macrocycles obtained by this approach are currently being synthesized. A website ( was developed to share Frags2Drugs with the scientific community. During this PhD, two other tools were also deployed: MolDesc ( for the calculation of molecular descriptors and KinoMine ( for the exploration of the human kinome.
Les protéines kinases sont une famille de protéines ayant des rôles clés dans la régulation de fonctions cellulaires. Ce sont des cibles thérapeutiques majeures étudiées principalement en oncologie et plus récemment dans d’autres pathologies. Cette famille de protéines est composée de plus de 500 membres qui présentent une grande similarité tridimensionnelle entre eux, ce qui complique leur inhibition spécifique. Les macrocycles sont une classe de molécules qui par leur rigidité peuvent apporter cette sélectivité.Frags2Drugs est un outil in silico qui a été récemment développé afin de concevoir des inhibiteurs de protéines kinases à partir de fragments moléculaires, composés organiques de faible poids moléculaire. Au cours de cette thèse, cet outil a été analysé et amélioré pour l’appliquer dans quatre projets de recherche d’inhibiteurs de protéines kinases. Ainsi, en collaboration avec des équipes de chimistes et biologistes, de nouveaux inhibiteurs et macrocycles ont été conçus sur des cibles impliquées en oncologie. Pour cela, Frags2drugs a été combiné à d’autres méthodes pour la sélection des meilleurs inhibiteurs. Plusieurs molécules et macrocycles obtenus sont en cours de synthèse et seront ensuite évalués biologiquement. Un site internet ( a été développé pour rendre accessible l’outil Frags2drugs à la communauté scientifique. Les travaux de thèse ont aussi consisté à mettre en place deux autres outils, MolDesc ( pour le calcul de descripteurs moléculaires et KinoMine ( pour l’exploration du kinome humain.
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tel-03921639 , version 1 (04-01-2023)


  • HAL Id : tel-03921639 , version 1


Gautier Peyrat. Conception d'inhibiteurs de protéines kinases à partir de méthodes in silico basées sur les fragments. Chemo-informatique. Université d'Orléans, 2021. Français. ⟨NNT : 2021ORLE3149⟩. ⟨tel-03921639⟩
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