L’hémochromatose de type 4 (HC4) est considérée comme l’une des formes les plus communes de surcharge en fer héréditaire après l’hémochromatose de type 1. Elle est associée à des mutations hétérozygotes du gène SLC40A1 qui code la seule protéine exportatrice de fer : la ferroportine (FPN), un transporteur MFS (« Major Facilitator Superfamily ») régulé de manière systémique par l’hepcidine. Au cours de ma thèse, je me suis intéressée à l’hétérogénéité phénotypique observée dans l’HC4 en faisant l’hypothèse de mécanismes moléculaires originaux et en cherchant à établir des liens avec l’étude des mécanismes d’export du fer et de régulation par l’hepcidine de FPN. Au travers d’études structure/fonction, j’ai participé à l’identification de liaisons non covalentes intra- et inter-lobes qui stabilisent FPN dans une conformation « outward-facing » (ouverte vers le milieu extérieur) et participent à la dynamique de la « gate » intracellulaire. Plusieurs acides aminés impliqués dans ces interactions sont mutés chez des patients atteints d’HC4. Ces études ont également permis d’explorer le rôle particulier de l’acide aspartique 325 dans la coordination du fer mais aussi de confirmer l’existence de mécanismes différents de résistance à l’hepcidine et de suggérer l’hypothèse de variants ambivalents (perte et gain de fonction). Enfin, j’ai identifié deux mutations faux-sens qui modifient l’épissage du pré-ARN messager SLC40A1. Une partie de ma thèse a été consacrée à la mise en place d’un modèle cellulaire macrophagique basé sur une édition génique de cellules THP-1 par CRISPR-Cas9. Bien que difficile à faire progresser, cette partie s’est révélée particulièrement formatrice.