Study of colibactin in urinary tract infections
Etude de la colibactine dans les infections urinaires
Résumé
Urinary tract infections (UTIs) are among the most common community-acquired or nosocomial bacterial infections. They are most often caused by uropathogenic Escherichia coli (UPECs). We assembled a collection of UPECs from 223 patients suffering from community-acquired UTIs in order to understand the role and impact of potential virulence factors of UPECs that have been little studied until now. In particular, we showed that 43% of UPECs carried a pathogenicity island, the pks island. It encodes a machinery for the synthesis of various secondary metabolites including a genotoxin, colibactin. In commensal intestinal E. coli, colibactin is suspected of promoting colorectal cancer. My aim was to study the impact and role of the pks island and its metabolites in the pathophysiology of UTIs. We have shown that the pks biosynthesis machinery is active in humans during UTI. For the first time, we found a marker metabolite for colibactin production in more than half of the urine of patients with pks+ UPEC UTIs. These clinical isolates of pks+ UPECs are genotoxic in vitro. By reproducing UTI in a mouse model, we demonstrated the expression of the pks machinery in intracellular bacterial communities formed in bladder cells and demonstrated the presence of DNA damage in urothelial cells related to colibactin production. This damage occurs even in KRT14+ progenitor cells of the bladder. This study suggests that UTIs may have longer-term consequences for the host, particularly in bladder cancer. In perspective, it seems also appropriate to question the current recommendation of no treatment for asymptomatic bacteriuria, which can persist for months or even years even though they are caused by strains that frequently carry the pks island and are genotoxic.
Les infections urinaires (UTI) sont parmi les infections bactériennes communautaires ou nosocomiales les plus fréquentes. Elles sont le plus souvent causées par des Escherichia coli uropathogènes (UPEC). Nous avons constitué une collection d’UPEC issus de 223 patients souffrants d’UTI communautaires afin de comprendre le rôle et l’impact de potentiels facteurs de virulence des UPEC jusque-là peu étudiés. En particulier nous avons montré que 43% des UPEC portaient un îlot de pathogénicité, l’îlot pks. Il code pour une machinerie de synthèse de différents métabolites secondaires dont une génotoxine, la colibactine. Chez les E. coli commensales intestinales, la colibactine est suspectée de promouvoir le cancer colorectal. Mon objectif a été d’étudier l’impact et le rôle de l’îlot pks et de ses métabolites dans la physiopathologie des UTI. Nous avons montré que la machinerie de biosynthèse pks était active chez l’Homme durant l’UTI. Nous avons ainsi retrouvé pour la première fois un métabolite témoin de la production de la colibactine dans plus de la moitié des urines des patients atteints d’une UTI à UPEC pks+. Ces isolats cliniques d’UPEC pks+ sont génotoxiques in vitro. En reproduisant une UTI en modèle murin, nous avons démontré l’expression de la machinerie pks dans les communautés bactériennes intracellulaires formées dans les cellules vésicales et nous avons mis en évidence la présence de dommages à l’ADN dans les cellules urothéliales liés à la production de colibactine. Ces dommages surviennent y compris dans des cellules KRT14+ progénitrices de la vessie. Cette étude suggère que les UTI pourraient par ce biais avoir des conséquences à plus long terme sur l’hôte, en particulier dans le cancer de la vessie. En perspective, il convient également de questionner l'actuelle recommandation d'absence de traitement des bactériuries asymptomatiques, qui peuvent ainsi persister des mois voire des années alors qu’elles sont causées par des souches fréquemment porteuses de l’îlot pks et génotoxiques.
| Origine | Version validée par le jury (STAR) |
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