Rewiring lipid metabolism by targeting PCSK9 as a new therapeutic approach in liver cancers - TEL - Thèses en ligne
Thèse Année : 2021

Rewiring lipid metabolism by targeting PCSK9 as a new therapeutic approach in liver cancers

Remodelage du métabolisme lipidique en ciblant PCSK9 comme nouvelle approche thérapeutique dans les cancers du foie

Malak Alannan
  • Fonction : Auteur
  • PersonId : 1215113
  • IdRef : 260729442

Résumé

Dysregulation of energetic metabolism including increased lipid biosynthesis is an emerging feature of many cancers, including adult (hepatocellular carcinoma or HCC) and pediatric (hepatoblastoma or HBL) liver cancers. HCC is the 3rd leading cause of cancer death worldwide. HBL is a rare embryonic cancer with increasing incidence. The analysis of available transcriptomic data shows a deregulation of the expression of genes involved in the absorption and metabolism of lipids in both cancers. Thus, PCSK9, a pro-protein convertase that negatively regulates LDLR, and HMGCR, an enzyme of the de novo cholesterol synthesis pathway, are overexpressed. The role of PCSK9 in liver cancer is not well understood. Therefore, the objective of my project is to remodel lipid metabolism around PCSK9 using available drugs and overexpressing an enzyme involved in PCSK9 maturation e.g. meprin alpha (Mep1a) which expression is increased in liver cancers. My results show that pharmacological or genetic targeting of PCSK9 decreases cell growth and migration and increases O2 consumption. Genetic deletion of PCSK9 increases intracellular levels of some lipids and disrupts the p62/KEAP1/Nrf2 axis that leads to ferroptosis. The anti-tumor effects of PCSK9 inhibition were validated in vivo. I also overexpressed Mep1a to mimic liver tumor profile and found an induction in PCSK9 interacting proteins, and a change in lipid metabolism in vitro and in vivo. In conclusion, my results highlight the key role of PCSK9 in lipid metabolism and show for the first time its involvement in the maintaining of cellular redox homeostasis and in ferroptosis. They open the way to the repositioning of anti-PCSK9 drugs to treat liver cancers with a real therapeutic benefit.
La dérégulation du métabolisme énergétique, dont l'augmentation de la biosynthèse des lipides, est une caractéristique émergente de nombreux cancers, dont les cancers du foie adultes (le carcinome hépatocellulaire ou CHC) et pédiatriques (l'hépatoblastome ou HBL). Le CHC est la 3ème cause mondiale de décès par cancer. L'HBL est un cancer embryonnaire rare dont l'incidence augmente. L'analyse des données transcriptomiques disponibles montre une dérégulation de l'expression de gènes impliqués dans l'absorption et le métabolisme des lipides dans les deux cancers. Ainsi sont surexprimées PCSK9, pro-protéine convertase qui régule négativement le LDLR, et HMGCR, enzyme de la voie de synthèse de novo du cholestérol. Le rôle de PCSK9 dans le cancer du foie est peu connu. Aussi, l'objectif de mon projet est de remodeler le métabolisme des lipides autour de PCSK9 en utilisant des médicaments disponibles et surexprimer une enzyme impliquée dans la maturation de PCSK9, la méprine alpha (Mep1a) dont l’expression est augmentée dans les cancers du foie. Mes résultats montrent que le ciblage pharmacologique ou génique de PCSK9 diminue croissance et migration cellulaires et augmente la consommation d'O2. L’inhibition de l’expression génique de PCSK9 augmente les niveaux intracellulaires de certains lipides et perturbe l'axe p62/KEAP1/Nrf2 qui conduit à la ferroptose. Les effets anti-tumoraux de l’inhibition de PCSK9 ont été validés in vivo. J’ai aussi surexprimé Mep1a pour mimer le profil des tumeurs, ce qui induit une augmentation de protéines interagissant avec PCSK9 et un changement du métabolisme lipidique in vitro et in vivo. En conclusion mes résultats soulignent le rôle clé de PCSK9 dans le métabolisme lipidique et montre pour la première fois son implication dans le maintien de l'homéostasie redox cellulaire et la ferroptose. Ils ouvrent la voie au repositionnement de médicaments anti-PCSK9 pour traiter les cancers du foie avec un bénéfice thérapeutique réel.
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Origine Version validée par le jury (STAR)

Dates et versions

tel-03937484 , version 1 (13-01-2023)

Identifiants

  • HAL Id : tel-03937484 , version 1

Citer

Malak Alannan. Rewiring lipid metabolism by targeting PCSK9 as a new therapeutic approach in liver cancers. Human health and pathology. Université de Bordeaux, 2021. English. ⟨NNT : 2021BORD0276⟩. ⟨tel-03937484⟩

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