Integration of genomic data towards care improvement for kidney transplanted patients
Intégration de données génétiques à grande échelle pour l'amélioration de la prise en charge du transplanté rénal
Résumé
Kidney transplantation is the best renal replacement strategy for end-stage renal disease. However, major challenges related to chronic rejection and failure remain. The objective of my thesis is to identify genetic factors underlying chronic rejection/failure and to improve patients care. We have consolidated KiT-GENIE, one of the largest kidney transplant genetic cohorts to date containing homogeneous high-quality triple data layer (clinical, biological and genetic) for donors and recipients (D/R). KiT-GENIE includes 4,217 individuals (n=1,945 D and 2,272 R, including 1,969 D/R pairs), 8M SNPs, and over 200 clinical variables. Using statistical methods, we establish the "cohort profile" of KiT-GENIE with a precise and complete description of individuals and clinical variables. GWAS analyses were conducted on recipients and donors separately. The results showed no significant association between variants and return to dialysis beyond 1 year posttransplantation. However, a signal approaching significance was identified in the recipients' genome at the 11p14.1 locus that has previously been associated with kidney function. To go further, a meta-analysis or simultaneous analysis of donor and recipient genomes could identify potential risk factors for graft loss. KiT-GENIE offers a unique opportunity to further study donor-recipient interactions but also to explore other phenotypes of interest such as donor renal function or recurrence of initial diseases on the graft.
La transplantation rénale est le meilleur traitement de suppléance pour l’insuffisance rénale chronique terminale. Cependant, des défis majeurs liés au rejet et l'échec chronique restent à relever. L’objectif de ma thèse est de contribuer à l’identification de facteurs génétiques pour mieux comprendre les mécanismes de rejet/perte chroniques et améliorer la prise en charge des transplantés rénaux. Nous avons mis en place KiT-GENIE, l'une des plus grandes cohortes génétiques de transplantation rénale à ce jour qui s’organise sur une triple couche de données homogènes (cliniques, biologiques et génétiques) de donneurs et receveurs (D/R). KiT-GENIE inclut 4 217 individus (n=1 945 D et 2 272 R dont 1 969 paires D/R), 8M de SNPs et plus de 200 variables cliniques. L’analyse statistique de ces données a permis d’établir la « carte d’identité » de KiT-GENIE avec une description précise et complète des individus et des variables de la cohorte. Les résultats des GWAS menées sur les receveurs et les donneurs séparément ne montrent aucune association statistiquement significative entre variants et retour en dialyse au-delà de 1 an post-transplantation. Néanmoins, un signal approchant le seuil de significativité a été identifié dans le génome des receveurs au niveau du locus 11p14.1 qui a précédemment été associé avec la fonction rénale. Pour aller plus loin, la réalisation d’une méta-analyse ou l’analyse simultanée des génomes du donneur et du receveur pourraient identifier de potentiels facteurs de risque pour la perte du greffon. KiT-GENIE offre l’opportunité unique d’approfondir l’étude des interactions donneurs-receveurs mais également d’explorer d’autres phénotypes d’intérêts tels que la fonction rénale du donneur ou encore la récidive de certaines maladies rénales sur le greffon.
| Origine | Version validée par le jury (STAR) |
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