Impact du R-2HG sur l'environement immunitaire des gliomes IDH1 mutés - TEL - Thèses en ligne Accéder directement au contenu
Thèse Année : 2022

Impact of R-2HG on the immune microenvironment of IDH1-mutant gliomas

Impact du R-2HG sur l'environement immunitaire des gliomes IDH1 mutés

Résumé

Adult-type diffuse gliomas are the most frequent primary brain tumors, which, despite extensive fundamental and clinical research, remain incurable. A deeper understanding of gliomas' highly immunosuppressive immune tumor microenvironment (TME) may shed light on novel therapeutic strategies. The goal of my PhD was to investigate immune cells compartments of isocitrate dehydrogenase wild-type (IDHwt) and mutant (IDHm) tumors.In a first study, we performed a bulk transcriptome/methylome profiling of CD11b+ cells isolated from human gliomas. Our integrative analysis indicates that hypermethylation of CIITA promoter may explain the downregulation of MHCI/II molecules in IDHm CD11b+ cells, and, therefore, the lack of antigen presentation to T cells.In this context, we performed a single-cell RNA-seq profiling of the TME, focusing on the characterization of the T cell compartment. We found that T cells from IDHm tumors are characterized by a naïve phenotype, as well as the high expression of KLRC1, encoding NKG2A. This receptor marks the acquisition of a TCRindependant activation program and could be blocked toincrease the cytotoxicity of CD8 T cells.Our findings point to critical differences in the myeloid and lymphoid compartments of IDHwt and IDHm gliomas while revealing potential signaling mechanisms underlying the phenotypes of these immune cell populations. Determining these differences could be relevant for the design of more precise targeted immune therapies for glioma patients.
Les gliomes diffus de l'adulte sont les tumeurs cérébrales primaires les plus fréquentes qui, malgré des recherches fondamentales et cliniques approfondies, restent incurables. Unecompréhension plus approfondie du microenvironnement tumoral (TME) hautement immunosuppressif des gliomes pourrait mettre en lumière de nouvelles stratégies thérapeutiques. L'objectif de ma thèse était d'étudier les compartiments immunitaires des tumeurs sauvages et mutantes pour le gène de l'isocitrate déshydrogénase (IDHwt et IDHm, respectivement).Dans une première étude, nous avons réalisé un profilage transcriptomique/méthylomique en masse de cellules CD11b+ isolées de gliomes humains. Notre analyse intégrative indique que la méthylation du promoter de CIITA peut expliquer la downregulaion de ce gène et l'absence d'expression de molécule du CMH-I/II et donc l'absence de présentation des antigènes tumoraux aux lymphocytes T dans les gliomes IDHm. Dans ce contexte, nous avons cherché à caractériser le compartiment des lymphocytes Tpar un séquencage ARN à l'échelle de la celluleunique. Nous avons constaté que les lymphocytes T des tumeurs IDHm sont caractérisés par un phénotype naïf, ainsi que par une forte expression de KLRC1 qui code la protéine NKG2A. Ce récepteur marque un programme d'activation des lymphocytes T indépendant du TCR et peut faire l'objet d'un blocage afin d'améliorer la cytotoxicité de ces cellules.Dans l'ensemble, nos résultats indiquent des différences clés dans les compartiments myéloïdes et lymphoïdes des gliomes IDHwt et IDHm, tout en révélant des mécanismes de signalisation potentiels qui sous-tendent les phénotypes de ces populations immunitaires. La détermination de ces différences pourrait être pertinente pour la conception de thérapies immunitaires plus pertinentes pour les patients atteints de gliomes.
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Identifiants

  • HAL Id : tel-03959401 , version 1

Citer

Quentin Richard. Impact du R-2HG sur l'environement immunitaire des gliomes IDH1 mutés. Biologie cellulaire. Université Paris-Saclay, 2022. Français. ⟨NNT : 2022UPASL074⟩. ⟨tel-03959401⟩
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