Fluorinated triazolamers : design, synthesis, conformational studies and modulation of amyloid peptides aggregation
Triazolamères fluorés : conception, synthèse, études conformationnelles et modulation de l'agrégation de peptides amyloïdes
Résumé
In recent decades, foldamers have emerged as a promising tool for developing bioactive molecules that mimic the secondary structures of proteins. These foldamers are mainly used to modulate protein-protein interactions involved in many diseases, including amyloidoses such as Alzheimer's disease, Parkinson's disease and type II diabetes (T2D). Amyloidosis is a disease characterized by the presence of insoluble protein deposits in tissues. Islet amyloid polypeptide (hIAPP) aggregation is linked to beta-cell degeneration and to the pathogenesis of type 2 diabetes. hIAPP is a 37-residue polypeptide secreted by pancreatic beta cells. Amyloid deposits of hIAPP are found in the pancreas of many patients with T2D. hIAPP is one of the most amyloidogenic polypeptides known, and aggregates of hIAPP are toxic for pancreatic beta cells. Worldwide, approximately 483 million people currently have type 2 diabetes (T2D), a prevalence that is predicted to reach 579 million by 2030. The increasing prevalence of type 2 diabetes, and the associated adverse cardiovascular risks, is now considered a major public health challenge. Currently, the treatments available for diabetes are symptomatic and have many side effects. Targeting hIAPP has become a promising strategy to find an etiological treatment for T2D. In this context, we have designed foldamers based on fluorinated 1,2,3-triazoles that can modulate the aggregation process of hIAPP. The 1,2,3-triazoles were used for their properties as peptide bond isosteres with improved metabolic stability. The fluorine atom, by its properties, allows to induce conformations and constitutes a ¹⁹F NMR probe, useful for studying ligand-protein interactions, metabolic stability, membrane crossing or even the in vivo distribution of compounds. Firstly, we carried out the synthesis of homo- and heterotriazolamers based on N-difluoromethylated 1,2,3-triazoles. Secondly, we have carried out preliminary works on 5-fluoro-1,2,3-triazoles as a new architecture to design fluorinated foldamers. Conformational studies were carried out by NMR, and molecular dynamics for the triazolamers of N-difluoromethylated 1,2,3-triazoles. The conformational study of 5-fluoro-1,2,3-triazoles was performed by X-ray diffraction. In addition, preliminary studies were performed by thioflavin-T fluorescence spectrometry to assess the modulation of hIAPP aggregation by these foldamers. The thesis work aims to develop the knowledge around fluorinated foldamers to design bioactive molecules. To our knowledge, none of the fluorinated foldamers described in the literature has been used for medicinal applications.
Ces dernières décennies, les foldamères ont émergé comme un outil prometteur pour développer des molécules bioactives mimant les structures secondaires des protéines. Ces foldamères sont principalement utilisés pour moduler les interactions protéine-protéine impliquées dans de nombreuses maladies, notamment les amyloïdoses telles que la maladie d’Alzheimer, la maladie de Parkinson et le diabète de type II (DT2). Les amyloïdoses sont des maladies qui se caractérisent par la présence de dépôts de protéines insolubles dans les tissus. L'agrégation du polypeptide amyloïde des îlots (hIAPP) est liée à la dégénérescence des cellules bêta et à la pathogenèse du diabète de type 2. hIAPP est un polypeptide de 37 résidus sécrété par les cellules bêta du pancréas. On trouve des dépôts amyloïdes de hIAPP dans le pancréas de nombreux patients atteints de DT2. hIAPP est l'un des polypeptides les plus amyloïdogènes connus, et les agrégats de hIAPP sont toxiques pour les cellules bêta du pancréas. Dans le monde, environ 483 millions de personnes sont actuellement atteintes de diabète de type II (DT2), une prévalence qui, selon les prévisions, devrait atteindre 579 millions d'ici 2030. La prévalence croissante du diabète de type II, et les risques cardiovasculaires indésirables qui lui sont associés, sont désormais considérés comme un défi majeur de santé publique. Actuellement, les traitements disponibles pour le traitement du diabète sont symptomatiques et induisent de nombreux effets secondaires. Le ciblage de hIAPP est devenu une stratégie prometteuse pour trouver un traitement étiologique contre le DT2. Dans ce contexte, nous avons conçu des foldamères basés sur les 1,2,3-triazoles fluorés pouvant moduler le processus d’agrégation de hIAPP. Les 1,2,3-triazoles ont été utilisés pour leurs propriétés d’isostères de liaison peptidique avec une meilleure stabilité métabolique. L’atome de fluor, par ses propriétés particulières, permet d’induire des conformations et constitue une sonde en RMN du ¹⁹F, utile pour étudier les interactions ligand-protéine, la stabilité métabolique, le passage de membranes ou même la distribution d’un composé in vivo. D’une part, nous avons réalisé la synthèse d’homo- et d’hétérotriazolamères se basant sur les 1,2,3-triazoles N-difluorométhylés. D’autre part, nous avons effectué des travaux préliminaires sur les 5-fluoro-1,2,3-triazoles comme nouvelle architecture pour concevoir des foldamères fluorés. Les études conformationnelles ont été réalisées par RMN et dynamique moléculaire pour les triazolamères des 1,2,3-triazoles N-difluorométhylés. L’étude conformationnelle des 5-fluoro-1,2,3-triazoles a été réalisée par diffraction aux rayons X. De plus, des études préliminaires ont été réalisées par spectrométrie de fluorescence à la thioflavine-T pour évaluer la modulation de l’agrégation de hIAPP par ces foldamères. L’ensemble de ces travaux de thèse a pour objectif de développer le savoir autour des foldamères fluorés pour concevoir des molécules bioactives. À notre connaissance, aucun des foldamères fluorés décrit dans la littérature n’a d’application médicinale.
| Origine | Version validée par le jury (STAR) |
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