Study of 3-O-sulfated heparan sulfates on tauopathy development in AD : neuropathologic and cellular approach
Etude des héparanes sulfates 3-O-sulfatés sur le développement de la tauopathie dans la maladie d’Alzheimer : approche neuropathologique et cellulaire
Résumé
Alzheimer’s disease, the most common form of dementia is principally characterized by brain deposition of extracellular amyloid plaques, made of aggregated Aβ peptide, and intraneuronal neurofibrillary tangles (NFT), made of abnormally phosphorylated tau. However, another key abnormality in AD is the intracellular accumulation of heparan sulfates (HS) in neurons (M Goedert et al. 1996; Alan David Snow, Cummings, and Lake 2021; Su, Cummings, and Cotman 1992). Interestingly, the intraneuronal HS accumulation appears decades before the detection of amyloidosis and NFTs in brain of Down syndrome patients (A. D. Snow et al. 1990), suggesting that these sugar could be involved in the development of tauopathy. HS are a family of sulfated polysaccharides located at the cell surface and in the extracellular matrix and, to date, there is no mechanism that explains the HS intracellular accumulation and its link to the later hallmarks of the disease. Our group showed i) that among HS, only those carrying 3-O-sulfation (3S-HS), are internalized in cell and mouse models of AD-related tauopathy (Sepulveda-Diaz et al. 2015; Maiza et al. 2022), ii) that 3S-HS made by the neural sulfotransferase 2 (HS3ST2) act as molecular chaperones which upon interaction with tau promote its abnormal phosphorylation and aggregation (Sepulveda-Diaz et al. 2015), and iii) inhibiting Hs3st2 expression in two animal models of tauopathy (zebrafish and mouse) result in disease arrest (Sepulveda-Diaz et al. 2015; Maiza et al. 2022). Despite that HS3ST2 has been found overexpressed in AD hippocampus (Sepulveda-Diaz et al. 2015; Huynh et al. 2019; 2012), no studies have characterized the 3S-HS colocalization with NFTs in the AD brain.The objectives of this thesis were: (1) to characterize the intraneuronal HS that in AD accumulate within NFTs, (2) to investigate whether HS3ST2 is involved in the vulnerability of specific brain regions to develop tauopathy in AD, (3) to study the involvement of HS3ST2 in the cell-autonomous development of AD-related tauopathy, and (4) to develop and characterize tools for the study of HS3STs and their 3S-HS products.In this article-based manuscript, we demonstrated for the first time the accumulation and colocalization of 3S-HS with tau inclusions in post-mortem AD brain. We showed that tauopathy vulnerability of brain regions can be associated with HS3ST2 selective expression. We gathered evidence of the implication of 3S-HS in the cell autonomous development of tauopathy due to wild type tau or to tauP301S abnormal phosphorylation and aggregation.This work paves the way for understanding the role of 3S-HS in the cell autonomous development of tauopathy in AD and opens new research perspectives in which HS3ST2 and 3S-HS could be relevant therapeutic target for AD.
La maladie d’Alzheimer (MA), démence la plus fréquente, est caractérisée dans le cerveau par le dépôt extracellulaire de plaques amyloïdes, constituées de peptides Aβ, et de dégénérations neurofibrillaires (DNF) intra-neuronales, composées de la protéine tau anormalement phosphorylée. Cependant, une anormalité additionnelle dans la MA est l’accumulation intracellulaire d’héparanes sulfates (HS) dans les neurones (M Goedert et al. 1996; Alan David Snow, Cummings, and Lake 2021; Su, Cummings, and Cotman 1992). De façon intéressante, l’accumulation intracellulaire des HS peut apparaitre des décennies avant la formation de plaques et de DNF dans le cerveau des patients atteints de trisomie 21 (A. D. Snow et al. 1990), supposant que ces sucres pourraient être impliqués dans le développement de la tauopathie. Les HS sont une famille de polysaccharides sulfatés et présents à la surface des cellules ou dans la matrice extracellulaire, et jusqu’à maintenant, il n’existe pas de mécanisme qui explique l’accumulation intracellulaire d’HS et leur lien avec les autres caractéristiques de la maladie. Notre équipe a précédemment démontré i) que parmi les HS, seuls ceux possédant une 3-O-sulfatation (3S-HS) sont internalisés dans des modèles cellulaires et murin de tauopathie (Sepulveda-Diaz et al. 2015; Maiza et al. 2022), ii) que les 3S-HS synthétisés par la 3-O-sulfotransférase 2 (HS3ST2) agit comme une chaperonne qui induit par une interaction avec la protéine tau, sa phosphorylation pathologique et son agrégation (Sepulveda-Diaz et al. 2015), iii) et que l’inhibition de l’expression d’Hs3st2, dans deux modèles animaux de tauopathie (poisson zèbre et murin), induit l’arrêt de la pathologie (Sepulveda-Diaz et al. 2015; Maiza et al. 2022). Malgré que HS3ST2 soit surexprimée dans l’hippocampe malade (Sepulveda-Diaz et al. 2015; Huynh et al. 2019; 2012), aucune étude n’a caractérisé les 3S-HS qui pourraient être colocalisés avec les DNF.Les objectifs de cette thèse étaient de : (1) caractériser les HS intra-neuronaux qui dans la MA s’accumulent avec les DNFs, (2) d’établir si la HS3ST2 induit une vulnérabilité pour certaines régions du cerveau à développer la MA, (3) d’étudier l’implication de HS3ST2 sur le développement autonome de la tauopathie, et (4) de développer et caractériser des outils pour étudier les HS3STs et leur produits (3S-HS).Dans cette thèse sur article, nous avons démontré pour la première fois l’accumulation et la colocalisation des 3S-HS avec les dépôts de tau dans des cerveaux humains atteints de la MA. Nous avons démontré que la vulnérabilité de développer une tauopathie dans des régions spécifiques du cerveau peut être associée avec l’expression sélective de HS3T2. Nous avons montré l’implication des 3S-HS sur l’initiation autonome de la tauopathie dans des cellules induites par la phosphorylation et l’agrégation anormale de la tau WT et P301S. Ce travail ouvre la voie à la compréhension du rôle des 3S-HS dans le déclenchement autonome de la tauopathie dans la MA et ouvre de nouvelles perspectives de recherche dans laquelle HS3ST2 et les 3S-HS peuvent être des cibles thérapeutiques intéressantes pour la MA.
| Origine | Version validée par le jury (STAR) |
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