Épidémiologie et immunité muqueuse spécifique au cours de l'infection à Papillomavirus Humains : implications pour la prévention des cancers associés

Ralph-Sydney Mboumba Bouassa

Résumé

High-risk human papillomavirus (HR-HPV) [groups a7 (HPV-18, -45 and -68) and a9 (HPV-16, -31, -33, -35, -52 and - 58)] are the etiological agents of cervical cancer, which is now the first female cancer in several countries in sub-Saharan Africa. Our first objective was to build research hypotheses based on literature data, by writing two extensive reviews of the literature, one on cervical cancer in Africa, and the other on systemic and genital humoral immunity specific against HPV. Our second objective was to collect biological collections from clinical cohorts of Africans at risk for oncogenic HPV infection in sub-Saharan Africa (Central African Republic, Chad) and France (1st generation immigrant women). Our third goal was to acquire and transfer sophisticated techniques of medical virology (detection and genotyping of HPV by multiplex real-time PCR) and immunology [production of "virus-like particles" (VLPs) and development a serological test for the detection of systemic and mucosal immunoglobulins G against HR-HPV groups a7/a9]. Our fourth objective was to apply the acquired molecular techniques to describe the molecular epidemiology of HPV infection in cohorts of African individuals (Chadian women, African immigrant women living in France, Central African homosexual men) and to predict within these, the efficacy of multivalent prophylactic vaccination against HPV. In these cohorts we have demonstrated: i) particularly high prevalence of oncogenic HPV infections and HIV-1 infection; (ii) atypical molecular epidemiology of oncogenic HPV infections, with an HR-HPV distribution very different from that currently observed in developed countries; and lastly, iii) a potential predictive efficacy of prophylactic vaccination with Gardasil-9® nonavalent vaccine. Finally, our fifth and last objective was to apply the acquired immunological techniques ("VLP-based ELISA") to evaluate the immune response to systemic and mucosal IgG against HR-HPV of the a7/a9 groups, in order to build the immunological bases of the possibility of catch-up vaccination with prophylactic vaccines against oncogenic HPV in first-generation female African women living in France, who are at particularly high-risk of cervical cancer. We thus demonstrated the existence of 3 categories of women: a) a predominant category (2/3° of women) showing a genital HPV replication associated with a systemic and genital IgG immune response against most a7/a9 HPV targeted by Gardasil-9® vaccine, with cross-reactivities against most of the a7/a9 HPV antigens of interest, probably reflecting a history of multiple genital HPV infection episodes in addition to the current infection; this category of women could not a priori benefit from the multivalent prophylactic catch-up vaccination against oncogenic HPV; b) a second category (1/5°) showing a lack of genital HPV infection associated with a weak immune response to systemic and genital IgG directed only against the a9 HPV targeted by the Gardasil-9®; this category of women could possibly benefit from the catch-up vaccination against HPV; and finally (c) a third category (1/10°) showing a complete absence of genital HPV infection and a lack of systemic and genital IgG immune response against a7/a9 HPV targeted by Gardasil-9®; despite their advanced age, this category of women could benefit fully from prophylactic vaccination against HPV. This work allowed publishing 7 articles written in English (3 accepted, 4 submitted).

Les papillomavirus humain (HPV) à haut-risque (HR-HPV) oncogène [groupes a7 (HPV-18, -45 et -68) et a9 (HPV-16, -31, -33, -35, -52 et -58)] sont les agents étiologiques du cancer du col de l'utérus, qui est désormais le premier cancer féminin dans plusieurs pays d'Afrique subsaharienne. Notre premier objectif a été de construire un corpus d'hypothèses de travail de recherche issus des données de la littérature, en rédigeant deux revues extensives de la littérature, l'une sur le cancer du col en Afrique, et l'autre sur l'immunité humorale systémique et muqueuse spécifique contre les HPV. Notre deuxième objectif a été de recueillir des collections biologiques à partir de cohortes cliniques d'individus Africains à risque d'infection à HPV oncogènes, en Afrique subsaharienne (République Centrafricaine; Tchad) et en France (femmes immigrées de 1° génération). Notre troisième objectif a été d'acquérir et de transférer des techniques sophistiquées de virologie médicale (détection et génotypage des HPV par PCR en temps réel multiplex) et d'immunologie [production de "virus-like particles" (VLP) et mise au point d'un test sérologique de détection des immunoglobulines systémiques et muqueuses contre les HR-HPV des groupes a7/a9]. Notre quatrième objectif a été d'appliquer les techniques moléculaires acquises afin de décrire l'épidémiologie moléculaire de l'infection à HPV de cohortes d'individus Africains inclus (femmes du Tchad; Africaines immigrées vivant en France; homosexuels masculins de Centrafrique) et de prédire au sein de celles-ci l'efficacité de la vaccination prophylactique multivalente contre les HPV. Nous avons ainsi démontré au sein de ces cohortes : i) des prévalences particulièrement élevées d'infections à HPV oncogènes et d'infection à VIH-1; ii) une épidémiologie moléculaire des infections à HPV oncogènes inédite, avec une distribution des HR-HPV très différente de celle connue dans les pays développés; et enfin iii) une efficacité prédictive potentielle de la vaccination prophylactique par le vaccin nonavalent Gardasil-9®. Enfin, notre cinquième et dernier objectif a été d'appliquer les techniques immunologiques acquises ("VLP-based ELISA") pour évaluer la réponse immunitaire à IgG systémique et muqueuse contre les HR-HPV des groupes a7/a9, dans le but de poser les bases immunologiques de la possibilité de vaccination de rattrapage par les vaccins prophylactiques contre les HPV oncogènes au sein des femmes Africaines immigrées de 1° génération vivant en France, qui sont à risque particulièrement élevé de cancer du col de l'utérus. Nous avons ainsi démontré l'existence de 3 catégories de femmes: a) une première catégorie majoritaire (2/3° des femmes) montrant une réplication génitale à HPV associée à une réponse immunitaire à IgG systémique et génitale contre la plupart des a7/a9 HPV ciblés par le vaccin Gardasil-9®, avec des réactivités croisées contre la plupart des antigènes des a7/a9 HPV d'intérêt, témoignant probablement d'antécédents de multiples épisodes infectieux génitaux à HPV en plus de l'infection actuelle; cette catégorie de femmes ne pourrait pas a priori bénéficier de la vaccination prophylactique multivalente de rattrapage contre les HPV oncogènes ; b) une deuxième catégorie (1/5°) montrant une absence d'infection génitale à HPV associée à une faible réponse immunitaire à IgG systémique et génitale dirigée uniquement contre les a9 HPV ciblés par le Gardasil-9®; cette catégorie de femmes pourrait éventuellement bénéficier de la vaccination de rattrapage contre les HPV; et enfin c) une troisième catégorie (1/10°) montrant une absence totale d'infection génitale à HPV et de réponse immunitaire à IgG systémique et génitale contre les a7/a9 HPV ciblés par le Gardasil-9®; malgré leur age avancé, cette catégorie de femmes pourrait bénéficier pleinement de la vaccination prophylactique contre les HPV. Ces travaux ont donné lieux à 7 publications rédigées en anglais (3 acceptées; 4 soumises).

Epidemiology and specific humoral immunity during human Papillomavirus infection : public health implications for the prevention of associated cancers

Épidémiologie et immunité muqueuse spécifique au cours de l'infection à Papillomavirus Humains : implications pour la prévention des cancers associés

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