Enteric LRRK2 : a link between Parkinson’s disease and Crohn’s disease ?
LRRK2 entérique : un lien entre maladie de Parkinson et maladie de Crohn ?
Résumé
Leucine-rich repeat kinase 2 (LRRK2) is genetically associated with both Parkinson's disease (PD) and Crohn's disease (CD). Besides the genetics aspects, these two seemingly unrelated disorders also share common features such as gastrointestinal (GI) inflammation, epidemiological links and impaired α-synuclein metabolism. These observations suggest that Lrrk2 may sit at the crossroads between PD, CD and GI inflammation. The aim of the current research was therefore to study the expression levels and kinase activity of Lrrk2 in the GI tract in both pathological and physiological conditions. We first showed that the two main ganglia of the enteric nervous system (ENS), namely the myenteric and submucosal ganglia expressed Lrrk2, both in enteric neurons and glial cells. We further showed that Lrrk2 expression levels were increased in colonic biopsies from CD patients, sharply contrasting with the decrease in Lrrk2 levels and kinase activity observed in PD samples. In order to get a more precise view on the involvement of the ENS, we quantified Lrrk2 expression levels in ENS ganglia, but didn’t find any difference between PD patients and non-neurodegenerative controls. In addition, we also showed that Lrrk2 expression was tightly regulated by the cAMP pathway in enteric glial cells. Taken as a whole, our data provide new insights into the possible role of Lrrk2 in the GI tract in both physiological and pathological conditions.
LRRK2 est un gène impliqué dans la maladie de Parkinson (MP) ainsi que dans la maladie de Crohn (MC). Bien qu’a priori sans rapport, ces deux pathologies partagent en fait une part de phénotype commun au niveau digestif, marqué notamment par une inflammation et un métabolisme altéré de l’α-synucléine. Dans ce contexte, nous avons émis l’hypothèse que Lrrk2 entérique pourrait être un maillon moléculaire commun aux mécanismes pathologiques des MC et MP. Pour tester cette hypothèse, nous avons entrepris d’étudier Lrrk2 dans des biopsies coliques de patients atteints des MC ou MP, ainsi que de sujets témoins. Nous avons montré que Lrrk2 était exprimée dans le SNE (ganglions myentériques et sous-muqueux), aussi bien par les neurones que par les cellules gliales entériques (CGE). Nous avons observé une augmentation de l’expression de Lrrk2 entérique dans la muqueuse/sous-muqueuse de la MC qui contraste avec la baisse d’expression et d’activité kinase de Lrrk2 dans la MP. Pour préciser l’implication du système nerveux entérique (SNE) dans ces résultats, nous avons quantifié l’expression de Lrrk2 dans les ganglions du SNE. Aucune différence n’a été observée entre des patients parkinsoniens et des sujets témoins. Nous avons également mis en lumière un mécanisme de régulation transcriptionnelle de LRRK2 par la voie AMPc dans les CGE. Au total, nos données humaines originales, générées à la fois en conditions physiologique et pathologique, nous permettent de proposer des hypothèses sur les rôles distincts que pourrait tenir Lrrk2 entérique dans les MP et MC.
| Origine | Version validée par le jury (STAR) |
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