Role of Hacd1 in energetic metabolism and muscle function in skeletal muscles
Décryptage du rôle du gène Hacd1 dans le fonctionnement mitochondrial et musculaire
Résumé
A mutation in HACD1 gene leads to a myopathy in Dog and Human, characterized by a muscle weakness and atrophy. Hacd1 gene code for an enzyme implicated in Very long chain fatty acids, which expression in skeletal muscles optimizes the composition of myoblasts plasma membrane during fusion. During my PhD, we showed that mutant mice for Hacd1 (Hacd1-KO) have a reduction of mitochondrial coupling due to a decrease in cardiolipin, leading to a protection against induced obesity. These mice muscles also have a fragmented mitochondrial network in muscle fibres. As mitochondrial dynamics is linked to mitochondrial efficiency, we aimed to understand mechanisms causing the fragmentation. Major proteins involved in fusion and fission have a normal expression, but mitochondrial outer membrane is more rigid, potentially limiting fusion. The fragmentation is thus very likely due to a defect of lipid composition of mitochondrial membranes. In parallel, we obtained promising results in uncoupling metabolic and developmental perturbations of Hacd1-KO mice, providing a tool to treat metabolic syndromes. Finally, we tried to correct Hacd1-KO mice myopathy using two membrane-modulation strategies: by a reduction of Dnm2 or of Cd9 tetraspanin. The first approach, working for other models of congenital myopathies, did not give expected results, whereas the second seems to improve physical performance of sick animals.
La déficience du gène HACD1 cause une myopathie chez le Chien et l’humain, caractérisée par une hypotrophie et une faiblesse musculaire. HACD1 est une enzyme impliquée dans l’élongation des acides gras à très longue chaine. Exprimée dans les muscles squelettiques, HACD1 permet une optimisation de la composition lipidique de la membrane des myoblastes lors de leur fusion. Dans le cadre de ma thèse, nous avons mis en évidence que les souris invalidées pour Hacd1 (Hacd1-KO) présentent une diminution du couplage mitochondrial par défaut de cardiolipine, à l’origine d’une protection contre l’obésité. Les muscles de ces souris présentent de plus une fragmentation du réseau mitochondrial. La dynamique de ce réseau étant liée à l’efficacité mitochondriale, nous avons exploré les mécanismes conduisant à la fragmentation. Nous avons observé que les protéines de la fusion et de la fission sont exprimés normalement, mais que la rigidité de la membrane mitochondriale externe est augmentée, ce qui pourrait entraver la fusion. Probablement, la fragmentation découlerait d’un défaut de composition lipidique des membranes mitochondriales. En parallèle, nous avons cherché à découpler les perturbations métaboliques et développementales des souris Hacd1-KO pour envisager une stratégie de traitement des désordres métaboliques. Enfin, nous avons essayé de contrecarrer la myopathie des souris Hacd1-KO par deux stratégies génétiques de modulation des membranes : une diminution de Dnm2 ou de la tétraspanine Cd9. La première, fonctionnant dans d’autres modèles de myopathies congénitales, n’a pas donné les résultats escomptés. La seconde a permis d’améliorer les performances des individus malades.
| Origine | Version validée par le jury (STAR) |
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