Molecular modeling of chemosensory receptors
Modélisation moléculaire des récepteurs chimiosensoriels
Résumé
The perpetual struggle of living organisms to maintain their homeostasis despite an ever-changing environment has pushed evolution towards ever greater complexity. Even early in evolution, organisms were able to analyze their chemical environment through chemoperception and respond accordingly with specific behavior. The wide variety of chemicals has given rise to an equally diverse array of chemoreceptors to detect them. This evolution has resulted in the creation of specific and complex sensory organs as diverse as the antenna of Drosophila, the vomeronasal organ of the mouse, or the taste buds and olfactory epithelium of humans. There is a general organization of the olfactory system found in the animal kingdom, but the olfaction of insects and mammals is totally different at the level of receptors. In insects, ions channels are responsible for initiating signal transduction, whereas metabotropic G protein coupled receptors play this role in mammals. This work focuses on understanding the molecular basis of chemoreception at the level of olfactory receptors (ORs) in insects and mammals.Humans possess about 400 subtypes of ORs able to sense a virtually infinite number of odorants, and 6 trace amine-associated receptors (TAARs) that bind specifically to volatile amines. Deciphering the combinatorial code of odorants is the first step in understanding olfaction and predicting the odor of a molecule based on its structure, but data are scarce. First, to accelerate the deorphanization process of mammalian olfaction, we implement machine learning models powered by in vitro and structural data and found 66 novel odorant-receptor pairs. Today, more than 50% of human ORs are deorphanized, allowing a finer understanding of the combinatorial code. Second, we predict the impact of a mutation in the activation process of the human receptor TAAR5, responsible for the detection of the trimethylamine rotten fish odor. This demonstrates how a joint approach combining molecular dynamic simulations combined and in vitro functional assays can decipher OR structure-function relationships. We then apply a similar protocol to get new insights into the importance of OR extracellular loops 2 and 3. We finally describe the ligand diffusion pathway from the extracellular medium into the insect olfactory co-receptor (Orco) binding site. This work paves the way for the rational design of broad-spectrum insect repellents.This thesis illustrates that computational approaches coupled to experimental ones, are powerful tools to study the sequence-structure-function relationships of olfactory receptors.
La lutte perpétuelle des organismes vivants pour maintenir leur homéostasie malgré un environnement en perpétuelle transformation a poussé l'évolution vers une complexité toujours plus grande. Dès le début de l'évolution, les organismes étaient capables d'analyser leur environnement chimique grâce à la chémoperception et de réagir en conséquence par un comportement spécifique. La grande variété de substances chimiques a donné lieu à un éventail tout aussi diversifié de chémorécepteurs pour les détecter. Cette évolution a abouti à la création d'organes sensoriels spécifiques et complexes aussi divers que l'antenne de la drosophile, l'organe voméronasal de la souris, ou les papilles gustatives et l'épithélium olfactif de l'homme.Il existe une organisation générale des systèmes olfactifs que l'on retrouve dans le règne animal, mais l'olfaction des insectes et des mammifères est totalement différente au niveau des récepteurs. Chez les insectes, des canaux ioniques sont responsables de l'initiation de la transduction du signal, alors que des récepteurs métabotropiques couplés aux protéines G jouent ce rôle chez les mammifères. Ce travail vise à comprendre les bases moléculaires de la chémoréception au niveau des récepteurs olfactifs (RO) chez les insectes et les mammifères.L'homme possède environ 400 sous-types de ROs capables de détecter un nombre virtuellement infini d'odorants, et 6 récepteurs associés aux amines traces (TAARs) qui se lient spécifiquement aux amines volatiles. Déchiffrer le code combinatoire des odorants est la première étape pour comprendre l'olfaction et prédire l'odeur d'une molécule à partir de sa structure, mais les données sont rares. Dans un premier temps, pour accélérer le processus de déorphanisation de l'olfaction des mammifères, nous mettons en œuvre des modèles d'apprentissage automatique alimentés par des données in vitro et structurales et découvrons 66 nouvelles paires odorant-récepteur. Aujourd'hui, plus de 50% des ORs humains sont déorphanisés, permettant une compréhension plus fine du code combinatoire. Deuxièmement, nous prédisons l'impact d'une mutation dans le processus d'activation du récepteur humain TAAR5, responsable de la détection de l'odeur de poisson pourri de la triméthylamine. Ceci démontre comment une approche conjointe combinant des simulations de dynamique moléculaire et des essais fonctionnels in vitro peut déchiffrer les relations structure-fonction des ROs. Nous appliquons ensuite un protocole similaire pour obtenir de nouvelles informations sur l'importance des boucles extracellulaires 2 et 3 dans la fonction des ROs. Nous décrivons enfin le chemin de diffusion du ligand depuis le milieu extracellulaire jusqu'au site de liaison du corécepteur olfactif (Orco) des insectes. Ce travail ouvre la voie à la conception rationnelle de répulsifs pour insectes à large spectre.Cette thèse illustre que les approches computationnelles, couplées aux approches expérimentales, sont des outils puissants pour étudier les relations séquence-structure-fonction des récepteurs olfactifs.
| Origine | Version validée par le jury (STAR) |
|---|