Impact of metabolic syndrome on cardiac vascular and lymphatic networks
Impact du syndrome métabolique sur les réseaux vasculaires et lymphatiques cardiaques
Résumé
Metabolic syndrome, along with female gender and advanced age, are major risk factors for heart failure with preserved ejection fraction (HFPEF). The current lack of therapeutic strategies to reduce the morbidity and mortality of HFPEF highlights the need for a better understanding of the pathophysiological mechanisms of cardiac diastolic dysfunction. Recent studies have revealed that metabolic syndrome causes systemic lymphatic dysfunction in mice and humans. However, the potential impact of metabolic syndrome on cardiac lymphatics has never been studied.We hypothesized that cardiac lymphatic dysfunction or remodeling may contribute to worsening cardiac inflammation and dysfunction during metabolic syndrome and contribute to the development of HFPEF.After having validated our male and female models of metabolic syndrome and confirmed the existence of a diastolic dysfunction in ZF rats, we have, during my thesis work, attempted to determine the mechanisms underlying this cardiac dysfunction by evaluating by MRI of myocardial perfusion and coronary reserve. A decrease in coronary reserve has been described in patients with HFPEF, which may lead to microvascular rarefaction. Thus, we then assessed the density of myocardial blood vessels by immunohistochemistry techniques. Additionally, since the hypertension described in ZF rats increases vascular leakage, we also investigated vascular permeability. In order to verify whether the cardiac hypertrophy induced by metabolic syndrome in ZF rats also induces a remodeling of the cardiac lymphatic vessels, we evaluated, still by immunohistochemistry, the density of lymphatics within the myocardium and reflected the appearance of these lymphatics. Since one of the main functions of cardiac lymphatic vessels is to maintain tissue homeostasis, we investigated whether cardiac hypertrophy is accompanied by myocardial tissue edema.Metabolic syndrome leads to a chronic systemic but also tissue pro-inflammatory state, we assessed whether diastolic dysfunction is accompanied by cardiac inflammation.Finally, because the main physiopathological mechanisms of HFPEF is the myocardial rigidity induced by the installation of tissue fibrosis, we therefore assessed interstitial and perivascular cardiac fibrosis as well as cardiac expression of genes associated with fibrosis.This work demonstrated that while metabolic syndrome, cardiac hypertrophy and diastolic dysfunction are comparable between male and female ZF rats, only ZF females show microvascular blood and cardiac lymphatic rarefaction, accentuated by ovariectomy, and which contributes to cardiac inflammation and probably to the onset of fibrosis and loss of LV compliance.
Le syndrome métabolique (Sd Met), ainsi que le sexe féminin et l'âge avancé, sont des facteurs de risque majeurs de l’insuffisance cardiaque à fraction d’éjection préservée (ICFEP). Le manque actuel de stratégies thérapeutiques pour réduire la morbi-mortalité de l’ICFEP souligne la nécessité d'une meilleure compréhension des mécanismes physiopathologiques de la dysfonction diastolique cardiaque. Des études récentes ont révélé que le Sd Met entraîne un dysfonctionnement lymphatique systémique chez la souris et l'homme. Cependant, l'impact potentiel du Sd Met sur les lymphatiques cardiaques n'a jamais été étudié.Nous avons émis l’hypothèse qu’une dysfonction ou un remodelage lymphatique au niveau cardiaque pourrait contribuer à aggraver l’inflammation et la dysfonction cardiaque lors du Sd Met et contribuer au developpement d’ICFEP.Après avoir validé nos modèles mâles et femelles de Sd Met et confirmé l’existence d’une dysfonction diastolique chez les rats ZF, nous avons, pendant mes travaux de thèse, tenté de déterminer les mécanismes sous-jacents à cette dysfonction cardiaque en évaluant par IRM la perfusion myocardique et la réserve coronaire. Une diminution de la réserve coronaire a été décrite chez le patients atteint d’ICFEP, pouvant refléter une raréfaction micro-vasculaire. Ainsi, nous avons ensuite évalué la densité des vaisseaux sanguins myocardiques par des techniques d’immunohistochimie. De plus, étant donné que l’hypertension décrite chez les rats ZF augmente les fuites vasculaires, nous avons également étudié la perméabilité vasculaire. Afin de vérifier si l’hypertrophie cardiaque induite par le Sd Met chez les rats ZF induit également un remodelage des vaisseaux lymphatiques cardiaques nous avons évalué, toujours par immunohistochimie, la densité en lymphatiques au sein du myocarde et étudié l’aspect de ces lymphatiques. L’une des fonctions principales des vaisseaux lymphatiques cardiaques étant de maintenir l’homéostasie tissulaire, nous avons examiné si l’hypertrophie cardiaque s’accompagnait d’un œdème tissulaire myocardique.Le Sd Met entraine un état pro-inflammatoire chronique systémique mais également tissulaire, nous avons évalué si la dysfonction diastolique s'accompagnait d'une inflammation cardiaque.Enfin, parmi les principaux mécanismes physiopathologiques de l’ICFEP figure la rigidité myocardique induite par l’installation d’une fibrose tissulaire. Nous avons donc évalué la fibrose cardiaque interstitielle et périvasculaire ainsi que l’expression cardiaque des gènes associés à la fibrose.Ce travail a permis de demontrer que tandis que le Sd Met, l’hypertrophie cardiaque et la dysfonction diastolique sont comparables entre les rats male et femelles ZF, seules les femelles ZF présentent une raréfaction microvasculaire sanguine et lymphatique cardiaque, accentuée par l’ovariectomie, et qui contribue à l'inflammation cardiaque et probablement à l’instalation d’une fibrose et à la perte de compliance du VG.
| Origine | Version validée par le jury (STAR) |
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