Identification and characterization of phosphoprotein phosphatases, PP4 and PP2A, as new negative regulators of the IMD pathway in Drosophila
Identification et caractérisation des phosphoprotéines phosphatases, PP4 et PP2A, comme nouveaux régulateurs négatifs de la voie IMD chez la Drosophile
Résumé
NF-κB pathways are highly conserved key regulators of the innate immune response in metazoans. However, their excessive activation is highly detrimental and is associated with the development of chronic inflammatory diseases. A keen interest is thus attributed to the characterization of the processes which ensure the proper duration and intensity of NF-κB signaling. Here, using Drosophila melanogaster as a model, we aimed at investigating the role of phosphoprotein phosphatases in the fine-tuning of the IMD-NF-κB pathway. This pathway is akin to mammalian tumor necrosis factor receptor signaling pathway and controls Drosophila immune defenses to Gram-negative bacterial infections through the activation of the NF-κB transcription factor Relish. We identify the highly conserved PP2A and PP4 as bona fide new negative regulators of IMD. By combining genetic and biochemical approaches, we show that PP4 and PP2A act at the level of the IKK signalosome and Relish respectively to modulate IMD signaling. Altogether, these data provide the first evidence of the regulation of the IMD pathway by phosphatases and emphasize the high conservation of the role of PP2A and PP4 in the regulation of NF-κB pathways. Our results set the bases for new perspectives for the characterization of the molecular processes controlling the IMD intracellular cascade.
Les facteurs de transcription NF-κB sont des régulateurs essentiels de la réponse immunitaire innée hautement conservée au cours de l’évolution. Leur activation excessive est hautement délétère et est associée au développement de maladies inflammatoires chroniques. Il est donc particulièrement intéressant de caractériser les mécanismes moléculaires régulant leur activation. Au cours de ce travail, nous avons exploré le rôle de phosphoprotéines phosphatases dans la régulation de la voie IMD-NF-κB chez la drosophile. Homologue de la voie de signalisation activée en aval du récepteur TNFα et des récepteurs Toll-like chez les mammifères, cette voie contrôle les infections bactériennes chez la drosophile à travers l’activation du facteur de transcription de type NF-κB, Relish. Nous avons identifié les phosphatases PP2A et PP4 comme de nouveaux régulateurs négatifs de la voie IMD. En combinant des approches génétiques et moléculaires nous avons montré que ces phosphatases agissent au niveau du complexe IKK et du facteur de transcription Relish respectivement, pour la régulation fine de la voie IMD. Ainsi ce travail fournit la première preuve de la régulation négative de la voie IMD par des phosphoprotéines phosphatases et met l’accent sur la haute conservation des fonctions de PP2A et de PP4 dans la régulation des voies NF-κB. Nos résultats offrent ainsi de nouvelles perspectives pour la caractérisation des mécanismes moléculaires régulant la voie IMD.
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