Origine et conséquences fonctionnelles des variant structuraux dans la tumorigénèse hépatique - TEL - Thèses en ligne Accéder directement au contenu
Thèse Année : 2021

Origine et conséquences fonctionnelles des variant structuraux dans la tumorigénèse hépatique

Origin and functional consequences of structural variations in liver tumorigenesis

Quentin Bayard
  • Fonction : Auteur
  • PersonId : 1250655
  • IdRef : 269400036

Résumé

Liver cancers are extremely heterogeneous, with a wide spectrum of etiologies, histological characteristics and deregulated biological pathways. Large-scale sequencing projects in the last decade revealed numerous driver mutations and copy-number changes. However, the role of structural variations (SVs) in liver tumorigenesis is still poorly understood. During my PhD project, I developed innovative computational approaches integrating whole genome and RNA sequencing data to identify new driver SVs in liver cancers. I unraveled recurrent fusions involving ROS1 and FRK oncogenes, leading to a constitutive activation of the JAK/STAT pathway and to the development of inflammatory hepatocellular adenomas (HCA). I also described an original oncogenic mechanism involving the loss of post-transcriptional regulatory elements leading to a massive overexpression of IL6 in a clinical case of inflammatory HCA associated with amyloidosis. Finally, I identified driver SVs affecting regulatory elements in hepatocellular carcinomas (HCC), including enhancer hijacking events activating CCNE1 or TERT oncogenes.To better understand the origin of SVs, I implemented a signature analysis framework considering the nature and size of SVs identified in each tumor. This approach allowed me to highlight HCC subgroups with particular SV signatures. In particular, I discovered a new clinico-molecular HCC subgroup driven by the activation of CCNA2 or CCNE1 by various mechanisms. These tumors (CCN-HCC) represent 7% of HCC and display a specific pattern of rearrangements (signature RS1) related to replication stress, with hundreds of focal duplications and templated insertion cycles. CCN-HCC are aggressive tumors but may be targetable by inhibitors of ATR response to replication stress. Altogether, this work helps to refine the molecular characterization of both benign and malignant liver tumor by revealing new driver genes and molecular mechanisms. Those findings have clinical implications, as the definition of homogeneous cancer subgroups is essential to develop efficient tailored therapies
Le cancer du foie est très hétérogène, avec un large spectre d'étiologies, de caractéristiques histologiques et de voies biologiques dérégulées. Les projets de séquençage à grande échelle réalisés durant la dernière décennie ont révélé de nombreuses mutations driver et des changements du nombre de copies. Cependant, le rôle des variant structuraux (VS) dans la tumorigénèse du foie est encore mal compris. Au cours de mon projet de doctorat, j'ai développé des approches informatiques innovantes intégrant des données de séquençage du génome entier et de l'ARN pour identifier de nouveaux variant structuraux dans les cancers du foie. J'ai mis au jour des fusions récurrentes impliquant des oncogènes ROS1 et FRK, conduisant à une activation constitutive de la voie JAK/STAT et au développement d'adénomes hépatocellulaires inflammatoires (AHC). J'ai également décrit un mécanisme oncogène original impliquant la perte d'éléments régulateurs post-transcriptionnels, conduisant à une surexpression massive d’IL6 dans un cas clinique d'AHC inflammatoire associé à l'amylose. Enfin, j'ai identifié les VS driver affectant les éléments régulateurs dans les carcinomes hépatocellulaires (CHC), y compris les événements d’enhancer hijacking activant les oncogènes CCNE1 ou TERT.Afin de mieux comprendre l'origine des VS, j'ai mis en place un cadre d'analyse de signature prenant en compte la nature et la taille des variation structuraux identifiées dans chaque tumeur. Cette approche m'a permis de mettre en évidence les sous-groupes de HCC présentant des signatures de VS particulières. En particulier, j'ai découvert un nouveau sous-groupe de CHC clinique-moléculaire qui est caractérisé par l'activation de CCNA2 ou CCNE1 par des mécanismes drivers. Ces tumeurs (CCN-HCC) représentent 7% des carcinomes hépatocellulaire et présentent une signature spécifique de réarrangements (signature RS1) liés au stress réplicatif, avec des centaines de duplications focales et des « Template Insertion Cycles ». Les CCN-HCC sont des tumeurs agressives mais peuvent être ciblées par des inhibiteurs de la réponse ATR au stress réplicatif. Dans l'ensemble, ces travaux contribuent à affiner la caractérisation moléculaire des tumeurs hépatiques bénignes et malignes en révélant de nouveaux gènes drivers et mécanismes moléculaires. Ces résultats ont des implications cliniques, car la définition de sous-groupes homogènes de cancers est essentielle pour développer des thérapies efficaces et adaptées
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Origine : Version validée par le jury (STAR)

Dates et versions

tel-04083183 , version 1 (27-04-2023)

Identifiants

  • HAL Id : tel-04083183 , version 1

Citer

Quentin Bayard. Origine et conséquences fonctionnelles des variant structuraux dans la tumorigénèse hépatique. Human health and pathology. Université Paris Cité, 2021. English. ⟨NNT : 2021UNIP7302⟩. ⟨tel-04083183⟩
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