Caractérisation fonctionnelle des premiers inhibiteurs d’HSP110 - TEL - Thèses en ligne Accéder directement au contenu
Thèse Année : 2023

Functional characterisation of the first HSP110 inhibitors.

Caractérisation fonctionnelle des premiers inhibiteurs d’HSP110

Résumé

Heat shock proteins are molecular chaperones highly expressed in haematological malignancies. My laboratory has shown that the heat shock protein HSP110 is a new and important therapeutic target In colorectal cancer and in non-Hodgkin's lymphoma. As there were no existing inhibitors of HSP110, a screening strategy of a chemical library was carried out and allowed the identification of two molecules capable of specifically inhibiting the chaperone activity of HSP110. My thesis objective was to characterise and functionally validate these newly identified molecules in diffuse large cell B lymphomas. I have shown that one of these molecules limits the interaction of HSP110 with the SYK signalling protein, an essential kinase in the BCR signalling pathway in activated diffuse B-cell lymphoma. These molecules reduce the growth of these lymphoma cells in vitro and in vivo. They reduce the activation of the NF-κB pathway, an essential survival pathway. Finally, I have shown that inhibition of this pathway by our inhibitor, in combination with inhibitors of the PI3K pathway, completely blocks tumour growth in vivo.
Les protéines de choc thermique sont des chaperons moléculaires fortement exprimés dans les hémopathies malignes. Mon laboratoire de thèse a montré que la protéine de choc thermique HSP110 est une nouvelle cible thérapeutique de première importance dans le cancer colorectal et dans les lymphomes non-Hodgkiniens. Une stratégie de criblage d’une chimiothèque a permis l’identification de deux molécules capables d’inhiber spécifiquement l’activité chaperonne de HSP110. Mon objectif de thèse a été de caractériser et de valider fonctionnellement ces molécules nouvellement identifiées dans les lymphomes B diffus à grandes cellules. J’ai montré qu’une de ces molécules limite l’interaction de HSP110 avec la protéine de signalisation SYK, kinase essentielle de la voie de signalisation du BCR. Cet inhibiteur réduit la croissance des cellules de lymphomes in vitro et in vivo. Elle réduit aussi l’activation de la voie NF-κB, voie essentielle de survie. J’ai enfin montré que l’inhibition de cette voie par notre inhibiteur, en combinaison avec des inhibiteurs de la voie PI3K, bloque complètement la croissance tumorale in vivo.
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Origine : Version validée par le jury (STAR)

Dates et versions

tel-04116887 , version 1 (05-06-2023)

Identifiants

  • HAL Id : tel-04116887 , version 1

Citer

Vincent Cabaud Gibouin. Caractérisation fonctionnelle des premiers inhibiteurs d’HSP110. Biologie moléculaire. Université Bourgogne Franche-Comté, 2023. Français. ⟨NNT : 2023UBFCI001⟩. ⟨tel-04116887⟩
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