Etude de l'absorption intestinale de la carboxyméthyllysine alimentaire et de la glycation endogène induite par le glucose chez Caenorhabditis elegans : vers de nouvelles perspectives de recherche - TEL - Thèses en ligne Accéder directement au contenu
Thèse Année : 2022

Study of the intestinal absorption of dietary carboxymethyllysine and endogenous glycation induced by glucose in Caenorhabditis elegans : towards new research insights

Etude de l'absorption intestinale de la carboxyméthyllysine alimentaire et de la glycation endogène induite par le glucose chez Caenorhabditis elegans : vers de nouvelles perspectives de recherche

Résumé

The evolutionary history of hominins has been marked by different dietary periods. Sedentary lifestyle and the emergence of unhealthy diets such as the Western diet have favored the incidence of chronic diseases such as obesity, type 2 diabetes and cardiovascular diseases. Ultra-processed foods, typical of the Western diet, are highly altered and contain several modified nutrients such as Advanced Glycation End-products (AGEs). AGEs are formed by the Maillard reaction or glycation, which is a chemical reaction between reducing sugars on free amino groups of proteins. This modification of proteins can also be catalyzed in the body by various biological dysfunctions associated with the Western diet such as hyperglycaemia, inflammation and oxidation.The impact of dietary AGEs on human health has been discussed in many studies but, to date, no consensual pathophysiological process has been demonstrated. The intestinal absorption pathways, which have so far been described for dietary AGEs, are not compatible with certain pathophysiological processes identified. Concerning endogenous AGEs, to our knowledge, no study has been able to determine whether AGEs are the cause and/or consequence of chronic disease complications. We hypothesized that the use of a “simple”organism such as the nematode Caenorhabditis elegans might allow the detection of mechanisms that are difficult to identify in a more complex animal model. We therefore initiated a project on C. elegans to 1- evaluate intestinal digestion and absorption of dietary AGEs and 2- analyze the formation of endogenous AGEs in glucose-rich conditions. We mainly studied N-carboxymethyllysine (CML), one of the most studied exogenous and endogenous AGEs.For the first objective, we fed the worms with glycated proteins: dietary proteins (bacteria) or protein supplement. For the second objective, the worms were grown in a glucose-rich diet. Different immunological techniques allowed the relative quantification and detection of CML in worms. The relative expression of genes coding for various biological processes (response to different stresses, glucose metabolism and intestinal digestion) was determined. The oxidation of endogenous proteins was detected. The physiological development and lifespan of the worms were analyzed.Our results revealed:- a new route of intestinal absorption of dietary CML, endocytosis. Regarding the physiology of the worms and the response to different stresses, the results depend on the nature of the glycated proteins.- An association between glucose-rich diet, increased oxidative markers, endogenous CML formation and reduced worm lifespan. The activation of one of the glucose metabolic pathways (polyol pathway) and the generation of a glycation precursor (glyoxal) would promote endogenous glycation.Further studies are necessary but our results show that C. elegans is certainly a relevant model to 1- better characterize the pathophysiological mechanisms of AGEs and 2- develop preventive and therapeutic approaches against glycation.
L'histoire de l'humanité a été marquée par différentes périodes dont certaines ont eu un rôle essentiel dans l'évolution de l'alimentation de l'Homme. La sédentarisation et l'apparition de régimes déséquilibrés comme le régime occidental, a favorisé l'incidence de maladies chroniques dont l'obésité, le diabète de type 2 et les maladies cardiovasculaires. L'ultra-transformation des aliments, typique du régime occidental, exacerbe la modification des nutriments et la formation de composés comme les produits terminaux de la glycation avancée ou Advanced Glycation End-products (AGE). Les AGE sont formés par une liaison non-enzymatique entre des sucres réducteurs et les fonctions amines libres des protéines, suivie de différentes étapes réactionnelles composant la réaction de Maillard ou glycation. Cette modification des protéines peut également être catalysée dans l'organisme par différentes perturbations biologiques associées au régime occidental comme l'hyperglycémie, l'inflammation et l'oxydation.L'impact des AGE sur la santé a fait l'objet de nombreuses études sans qu'aucun processus physiopathologique consensuel ne soit mis en évidence. Par exemple, les voies d'absorption intestinale identifiées pour les AGE alimentaires ne sont pas compatibles avec certains mécanismes physiopathologiques décrits. En ce qui concerne les AGE endogènes, aucune étude n'a, à ce jour, permis de déterminer si les AGE sont la cause et/ou la conséquence des complications des maladies chroniques. Nous avons émis l'hypothèse que l'utilisation d'un organisme « simple » comme le nématode Caenorhabditis elegans pourrait permettre de détecter certains mécanismes difficilement identifiables dans un modèle animal plus complexe. Nous avons donc initié un travail sur C. elegans pour 1- évaluer la digestion intestinale et l'absorption des AGE alimentaires et 2- analyser la formation d'AGE endogènes en condition riche en glucose. Nous avons principalement travaillé sur la N-carboxyméthyllysine (CML), un des AGE exogènes et endogènes les plus étudiés.Pour le 1er objectif, nous avons nourri les vers avec des protéines glyquées : protéines alimentaires (bactéries) ou supplément protéique. Pour le 2nd objectif, les vers ont été nourris avec un régime riche en glucose. Différentes techniques immunologiques ont permis la quantification relative et la détection de la CML dans les vers. L'expression relative des gènes codant pour divers processus biologiques (réponse à différents stress, métabolisme du glucose et digestion intestinale) a été déterminée. L'oxydation des protéines endogènes a été vérifiée. Le développement physiologique et la longévité des vers ont été analysés.Nos résultats ont mis en évidence :- une nouvelle voie d'absorption intestinale de la CML alimentaire, l'endocytose. Concernant la physiologie des vers et la réponse à différents stress, les résultats dépendent de la nature des protéines glyquées.- une association entre alimentation riche en glucose, augmentation des marqueurs oxydants, formation de CML endogène et réduction de la longévité des vers. L'activation d'une des voies métaboliques du glucose (voie des polyols) et la génération d'un précurseur de glycation (glyoxal) favoriseraient la glycation endogène.Des études complémentaires sont nécessaires mais nos résultats montrent que C. elegans est certainement un modèle pertinent pour 1- mieux caractériser les mécanismes physiopathologiques des AGE et 2- développer des approches préventives et thérapeutiques contre la glycation.
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Citer

Constance Dubois. Etude de l'absorption intestinale de la carboxyméthyllysine alimentaire et de la glycation endogène induite par le glucose chez Caenorhabditis elegans : vers de nouvelles perspectives de recherche. Santé. Université de Lille, 2022. Français. ⟨NNT : 2022ULILS016⟩. ⟨tel-04123853⟩
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