Glucocorticoid receptor activity in triple negative breast cancer
Etude de l’activité du récepteur aux glucocorticoïdes dans le cancer de sein triple négatif
Résumé
Breast cancer (BC) is the most common and fatal cancer in women worldwide. Among the different types of BCs, Triple negative breast cancers (TNBC: ERα-, PR-, HER2-) which represent 10-15% of all BC cases are the most aggressive with no efficient targeted therapy available. Until now, TNBC patients are predominantly treated with conventional cytotoxic chemotherapy and radiotherapy. Synthetic glucocorticoids (GCs), dexamethasone (Dex), are given as adjuvant drugs with chemotherapy to alleviate its side effects such as hypersensitivity, nausea, and vomiting. However, recent investigations demonstrated that GCs are promoting metastasis formation and chemotherapy resistance in TNBC and the mechanisms remain elusive. Lipophilic GCs diffuse through the cell membrane and possess their function through binding glucocorticoid receptor (GR), a ligand-dependent transcription factor. GR regulates the transcription of its target genes by recruiting different sets of coregulatory proteins. Coregulators remodel chromatin structure and promote or inhibit the recruitment and activation of RNA polymerase II. Targeting GR activity in BC is not an option due to its pleiotropic activity. However, targeting set of coregulators involved specifically in deleterious effects of GR should keep the beneficial ones on GCs. In light of this, we identified a novel complex of GR coregulators linked to the oncogenic capabilities of GCs in TNBC. In fact, following dexamethasone administration, GR interacts with the heterochromatin protein HP1γ through the arginine methyltransferase PRMT5 in multiple TNBC cell lines and patient tumor samples, in order to activate RNA polymerase II. In TNBC cells, we revealed that PRMT5 and HP1γ acts as GR coregulators on chromatin to enhance the transcriptional activation of a specific subset of GR target genes implicated in cell migration. Lastly, we confirmed the engagement of GR/PRMT5/HP1γ in metastasis formation in-vivo in Zebrafish model. Worth noting, we demonstrated that PRMT5 is regulating cellular migration driven by GCs independently of its methyltransferase activity. GR expression is correlated with metastases formation and may serve as a predictive marker for relapse in TNBC. Hence, targeting this coregulator complex could prevent tumor metastasis formation in TNBC patients.
Le cancer du sein (CS) est le cancer le plus fréquent et le plus mortel chez la femme dans le monde. Parmi les différents types de cancer du sein, les cancers du sein triple négatif (TNBC : ERα-, PR-, HER2-), qui représentent 10 à 15 % de tous les cas de cancer du sein, sont les plus agressifs et ne font l'objet d'aucune thérapie ciblée efficace. Jusqu'à présent, les patients atteints de cancer du sein triple négatif sont principalement traités par chimiothérapie cytotoxique conventionnelle et par radiothérapie. Les glucocorticoïdes synthétiques (GCs), comme la dexaméthasone (Dex), sont administrés comme médicaments adjuvants pour contrecarrer les effets secondaires de la chimiothérapie tels que l’hypersensibilité, les nausées et les vomissements. Cependant, des études récentes ont démontré que dans les TNBC, les GCs favorisent la formation de métastases et participe à la résistance aux drogues, cependant les mécanismes mis en jeu ne sont pas clairement établis.Les GCs lipophiles diffusent à travers la membrane cellulaire et exercent leur fonction en se liant au récepteur aux glucocorticoïdes (GR), un facteur de transcription dépendant du ligand. GR régule la transcription de ses gènes cibles en recrutant différents ensembles de protéines corégulatrices. Les corégulateurs remodèlent la structure de la chromatine et induisent ou inhibent le recrutement et l'activation de l'ARN polymérase II. Cibler l'activité du GR dans le cancer du sein n'est pas envisageable du fait de son action pléiotrope. Cependant, cibler un ensemble de corégulateurs impliqués spécifiquement dans les effets délétères de GR devrait permettre de conserver les effets bénéfiques des GCs. Dans cette optique, nous avons identifié un nouveau complexe de corégulateurs du GR lié aux effets oncogéniques des GCs dans le TNBC. En effet, suite à l'administration de dexaméthasone, GR interagit avec la protéine de l'hétérochromatine HP1γ par l'intermédiaire de l'arginine méthyltransférase PRMT5 dans de multiples lignées cellulaires TNBC et des échantillons de tumeurs mammaires, afin d'activer l'ARN polymérase II. Dans les TNBC, nous avons montré que PRMT5 et HP1γ agissent comme des corégulateurs de GR pour favoriser l'activation transcriptionnelle d'un sous-type spécifique de gènes cibles de GR impliqués dans la migration cellulaire. Enfin, nous avons confirmé l'engagement du complexe GR/PRMT5/HP1γ dans le développement des métastases in-vivo dans le modèle Zebrafish. Il convient de noter que nous avons démontré que PRMT5 régule la migration cellulaire induite par les GCs indépendamment de son activité méthyltransférase. L'expression de GR est corrélée à la formation de métastases et peut servir de marqueur prédictif de rechute dans les TNBC. Par conséquent, le fait de cibler ce complexe corégulateur pourrait prévenir la formation de métastases chez les patientes atteintes de TNBC.
Domaines
Biologie moléculaireOrigine | Version validée par le jury (STAR) |
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