A calpain-6/YAP axis in sarcoma stem cells that drives the outgrowth of tumors and metastases
Les cellules souches des sarcomes osseux dans la croissance tumorale et les métastases : le rôle de l'axe calpaïne-6/YAP
Résumé
Although it is accepted that sarcomas include stem cells, how these cells contribute to local and metastatic relapses is largely unknown. Here, we show that calpain-6, a biomarker of sarcoma stem cells, modulates the expression of Hippo pathway genes and the vesicular trafficking of beta-catenin degradation complexes and thereby stabilizes YAP. Calpain-6 supports G2M-related YAP activities and up-regulates genes controlling mitosis in sarcoma stem cells and tissues. In mouse models of bone sarcoma, the majority of tumor cells express calpain-6 during early steps of tumor out-growth. YAP-inhibition prevents neoformation of primary tumors and metastases but has no effect on already developed tumors. It can even accelerate growth of lung metastases associated with large bone tumors by influencing tumor-associated inflammation in the host tissues. Our results highlight a new mechanism that is crucial during early steps of tumor and metastasis outgrowth and could be targeted to prevent relapses of sarcomas.
Bien qu'on ait démontré l'existence des cellules souches dans les sarcomes, la manière dont elles contribuent aux récidives locales et métastatiques est largement inconnue. Ici, nous montrons que la calpaïne-6, un biomarqueur des cellules souches des sarcomes, module l'expression des gènes cibles de la voie Hippo et le trafic vésiculaire du complexe de dégradation de la beta-caténine stabilisant ainsi YAP. De plus, la calpaïne-6 contrôle les activités de YAP liées à G2M et régule de manière positive les gènes mitotiques dans les cellules souches et les tissus des sarcomes osseux. Dans les modèles murins de sarcome osseux, la majorité des cellules tumorales expriment la calpaïne-6 au cours des étapes précoces du développement tumoral. L'inhibition de YAP empêche la néoformation de tumeurs et des métastases associées mais n'a aucun effet sur les tumeurs déjà développées. Cela peut même accélérer la croissance des métastases pulmonaires chez des souris avec de grosses tumeurs primaires en influençant l'inflammation autour de la tumeur. Nos résultats mettent en évidence un nouveau mécanisme crucial au cours des premières étapes de la croissance tumorale et métastatique et qui pourrait être ciblé pour prévenir les rechutes de sarcomes.
Origine | Version validée par le jury (STAR) |
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