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Theses Year : 2021

Memory dysfunctions and associated epigenetic and transcriptomic changes in an ALS/FTD mouse model linked to a FUS mutation

Étude des dysfonctionnements de la mémoire et des modifications épigénétiques et transcriptomiques associées, dans un modèle murin de SLA/DFT lié à une mutation de la protéine FUS

Abstract

FUS protein dysfunction is linked to Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) and Frontotemporal dementia (FTD), two fatal neurodegenerative diseases. Mutation in the FUS gene is linked to ALS, while FUS cytoplasmic mislocalization is observed in both ALS and FTD patients. To date, whether and how FUS mutation can impact neuronal functions such as learning and memory processes though transcriptomic, and genome wide epigenetic changes has never been studied. We observed that FUS is able to bind specific loci on DNA, likely at the TSS of genes presenting ETS promoter responsive elements. We further show that the truncated FUS mutation results in a wide range of epigenomic changes, associated with transcriptional alterations measurable in the hippocampus of mice. Such alterations may support the discrete but widespread memory deficits observed in our FUS mouse model. These studies highlight the impact of FUS mutation in the hippocampus, generally less studied in ALS or FTD, but crucial in memory processes.
La dérégulation de la protéine FUS est liée à la sclérose latérale amyotrophique (SLA) et à la démence frontotemporale (DFT), deux maladies neurodégénératives mortelles. La mutation du gène FUS est liée à la SLA, alors que la mauvaise localisation cytoplasmique de la protéine FUS est observée chez les patients atteints de SLA et de DFT. Jusqu'à présent, on n'a jamais étudié si et comment la mutation de FUS avait un impact sur les processus neuronaux tel que l'apprentissage et la mémoire par le biais de changements transcriptomiques et épigénétiques à l'échelle du génome. Nous avons observé que FUS est capable de se lier à l'ADN, principalement au niveau de la TSS des gènes liant les facteurs de transcription ETS. Nous montrons que la mutation de FUS entraîne de nombreuses modifications épigénomiques et des altérations transcriptionnelles dans l'hippocampe des souris. Ces altérations pourraient sous-tendre les déficits de mémoire discrets mais généralisés observés dans notre modèle de souris. Ces études mettent en évidence l'impact de la mutation de FUS dans l'hippocampe, généralement moins étudiée dans la SLA ou la DFT, mais cruciale dans les processus de mémoire.
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tel-04175262 , version 1 (02-08-2023)

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  • HAL Id : tel-04175262 , version 1

Cite

Laura Tzeplaeff. Memory dysfunctions and associated epigenetic and transcriptomic changes in an ALS/FTD mouse model linked to a FUS mutation. Human health and pathology. Université de Strasbourg, 2021. English. ⟨NNT : 2021STRAJ077⟩. ⟨tel-04175262⟩
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