Analysis of the metabolic flexibility in amyotrophic lateral sclerosis and therapeutic approaches
Analyse de la flexibilité métabolique dans la sclérose latérale amyotrophique et approches thérapeutiques
Résumé
Amyotrophic Lateral Sclerosis (ALS) is a fatal neurodegenerative disease characterized by the selective degeneration of corticospinal motor neurons and bulbar and spinal motor neurons. Disturbances in energy metabolism make ALS a systemic disease. My work highlights an imbalance in the energy balance (eg glycolysis vs β-oxidation). It indicates a deficit in the use of glucose as the main source of energy in SOD1G93A and Sod1G86R ALS mice. The main of my thesis work was to determine whether a correction of this energy balance with two pharmacological agents currently in clinical use (eg ranolazine (RAN) and trimetazidine (TMZ)), slows down the disease progression. I was able to show that the treatments have beneficial effects on the metabolic and motor components of these two models. In addition to the neuroprotective effect of TMZ, it increases the survival of SOD1G93A mice. These preclinical studies suggest that this drug currently in clinical use for heart disease can be repositioned for ALS treatment.
La Sclérose Latérale Amyotrophique (SLA) est une maladie neurodégénérative fatale qui est caractérisée par la dégénérescence sélective des neurones moteurs cortico-spinaux et des motoneurones bulbaires et spinaux. Les perturbations du métabolisme énergétique font de la SLA une maladie systémique. Mes travaux mettent en évidence un déséquilibre de la balance énergétique (glycolyse vs β-oxydation) indiquant un déficit d’utilisation du glucose comme source principale d’énergie chez les souris SLA SOD1G93A et Sod1G86R. L’objectif de ma thèse a été de déterminer si une correction de cette balance énergétique grâce à deux agents pharmacologiques actuellement utilisés en clinique, la ranolazine (RAN) et la trimétazidine (TMZ), ralentissait la progression de la maladie. J’ai pu ainsi montrer que les traitements ont des effets bénéfiques sur les composantes métabolique et motrice de ces deux modèles. En plus de l’effet neuroprotecteur du TMZ, ce dernier augmente la survie des souris SOD1G93A suggérant un repositionnement médicamenteux du TMZ pour le traitement de la SLA.
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