Structured population dynamics : theory, asymtotic and numerical analysis. Application to populations heterogeneous in growth rate and to the replicative senescence
Dynamiques de populations structurées : théorie, analyse asymptotique et numérique. Application aux populations avec taux de croissance hétérogènes et à la sénescence réplicative.
Résumé
The thesis studies the dynamics of cell populations exhibiting specific types of inter-cellular variability. We are first interested in the effect of cell-to-cell variability in growth rates in a population of cells undergoing growth and division mechanisms. In particular, we wonder how cell-to-cell variability, and the way it evolves over divisions through some laws of heredity, influence population growth. To do so, we rely on a growth-fragmentation equation, structured in size and growth rate, and focus on its long-time behavior. We then study the dynamics of cell death specific to the replicative senescence, a highly heterogeneous process. We propose a stochastic model of replicative senescence at the population-level that incorporates not only the intracellular telomere-shortening mechanisms, at the origin of senescence, but also the cell-to-cell variability that is observed experimentally (in cell cycle times, generation of “arrest”, abnormally long; etc.). After calibrating the model with microfluidic data, simulation allows us to study the influence of specific parameters on lineage and population dynamics, often inaccessible experimentally, and to gain a deeper understanding of the mechanisms of replicative senescence and of the link between lineage and population observation, non-trivial due to the strong competition effects that appear in population.
Cette thèse a pour objectif l’étude de dynamiques de populations cellulaires présentant de la variabilité inter-cellulaire. Nous nous intéressons d’abord à l’effet de l’hétérogénéité des taux de croissance dans une population de cellules soumises à des mécanismes de croissance et de division. Il est notamment question de savoir comment la variabilité inter-cellulaire et la façon dont elle évolue au cours des divisions à travers des lois d’hérédité, influent sur la croissance de la population. Nous nous basons pour cela sur une équation de croissance-fragmentation, structurée en taille et en taux de croissance, dont nous étudions le comportement en temps long. Nous nous penchons ensuite sur les dynamiques de mort cellulaire propres à la sénescence réplicative, processus fortement hétérogène. Nous proposons un modèle stochastique de la sénescence réplicative en population qui intègre non seulement les mécanismes intra-cellulaires de raccourcissement des télomères, à l’origine de la senescence, mais aussi la variabilité inter-cellulaire observée expérimentalement (temps de cycle ; générations « d’arrêt », anormalement longues ; etc.). Une fois le modèle calibré à l’aide de données microfluidiques, la simulation permet d’étudier l’influence de certains paramètres sur la dynamique en lignée et en population, souvent inaccessible expérimentalement, et d’approfondir la compréhension des mécanismes de la sénescence réplicative et du lien entre l’observation de lignées et de populations, non trivial du fait des forts effets de compétition qui apparaissent en population.
Mots clés
Domaines
| Origine | Version validée par le jury (STAR) |
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