Clonal dominance in bone marrow failure syndromes
Dominance clonale dans les insuffisances médullaires
Résumé
Bone marrow failure syndromes (BMF) are a diverse group of rare diseases that manifest chiefly with pancytopenia. The incapacity of the haematopoietic tissue to sustain haematopoiesis can be acquired, chiefly immune-mediated aplastic anaemia (AA), or inherited intrinsic cellular defects, such as the DNA repair deficiency in Fanconi anaemia (FA). BMF severely impairs patients' quality of life and complications can be fatal. Besides, clonal haematopoiesis is very frequent among BMF patients, and progression into MDS/AML is a concerning event with a dismal prognosis. Despite a long-known association between BMF and myeloid malignancies, the precise mechanisms involved in clonal dominance are unclear. Some published data indicate that clonal haematopoiesis affects the MDS/AML progression risk. This work focused on the emergence of clones bearing somatic mutations in AA and FA and their clinical effect. In the first part of this work, we focused on acquired BMF. Nearly a third of AA patients have concomitant paroxysmal nocturnal haemoglobinuria (PNH). PNH is a rare, monogenic disease that manifests as intravascular haemolysis. It is caused by somatic mutations in the PIGA gene, resulting in impaired cellular defence against the complement system. Besides PIGA, HLA class I abnormalities are frequent among AA patients. Such cells would evade the immune-mediated destruction and expand, helping to sustain haematopoiesis. Moreover, some HLA class I alleles are overrepresented in aplastic anaemia irrespective of ethnic background. The overrepresentation of specific class I alleles among AA patients strongly supports its influence on AA pathophysiology. Thus far, an inherited predisposition to PNH is unknown. We found that rare germline complement factor H variants were overrepresented among PNH patients. Germline characteristics seem to influence clonal dominance among acquired BMF patients. We investigated how baseline clinical, cytogenetic, and molecular characteristics in AA/PNH patients affected AML/MDS transformation. We confirmed that lack of response to non-transplant treatments, older age, and myeloid driver mutations at marrow failure onset conferred a higher risk of progression. Besides, we observed that PIGA/HLA-mutations, predominant at baseline, were replaced by classic myeloid drivers at the transformation. For the second part of this work, we were interested in exploring the impact of somatic mosaicism in FA on AML/MDS transformation. Nearly 30% of FA patients will develop a myeloid malignancy during their lifetime. Overall, hematologic complications account for almost 70% of FA deaths. Diversely, a few patients present a milder hematologic phenotype: a mosaicism of spontaneously corrected cells coexist with FA-deficient cells. Our team has previously studied a cohort of FA patients, describing revertants' clinical and molecular characteristics, and defining the genetic mechanisms that explained reversion. Thus far, revertant patients have not progressed to MDS/AML. Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation is the only curative treatment for haematologic FA manifestations. This modality carries high treatment-related mortality but abrogates the risk of AML/MDS. Inspired by revertant somatic mosaicism, clinical trials showed promising results using autologous ex vivo gene-corrected hematopoietic stem cells to rescue marrow failure in FA patients. However, the effect on AML/MDS transformation risk is unknown thus far. We worked on developing a model of genetic reversion in FA mice. We aimed to test the fitness of gene-corrected or preleukemic subclones in the Fanconi context. This work will contribute to understand the intrinsic and extrinsic mechanisms underlying clonal dominance and progression towards MDS/AML in BMF, helping to adapt follow-up and treatment strategies, reducing morbidity.
Les insuffisances médullaires sont maladies rares qui se manifestent principalement par pancytopénie. L'incapacité du tissu hématopoïétique à maintenir l'hématopoïèse peut être acquise, principalement l'aplasie médullaire idiopathique (AM), ou des défauts génétiques, tels que le déficit de réparation de l'ADN de l'anémie de Fanconi (AF). L'hématopoïèse clonale est très fréquente chez les patients atteints d'une insuffisance médullaire et l'évolution vers un syndrome myélodysplasique ou leucémie aiguë myéloïde (SMD/LAM) est un événement préoccupant. Certaines données publiées indiquent que l'hématopoïèse clonale affecterait le risque de progression. Notre travail s'est concentré sur l'émergence de clones avec des mutations somatiques chez AM et AF et leur effet clinique. Dans la première partie, nous nous sommes concentrés sur l'aplasie acquise. Près d'un tiers des patients AM présente une hémoglobinurie paroxystique nocturne (HPN) concomitante. La HPN est une maladie rare et monogénique qui se manifeste par une hémolyse intravasculaire. Elle est causée par des mutations somatiques du gène PIGA, entraînant une susceptibilité cellulaire au système du complément. Outre le gène PIGA, les anomalies du HLA de classe I sont fréquentes chez les patients AM. Ces deux groupes de cellules échapperaient à la destruction immunitaire, contribuant ainsi à soutenir l'hématopoïèse. De plus, certains allèles HLA de classe I sont surreprésentés dans l'AM. Cela pourrait indiquer que l'HLA joue un rôle dans la physiopathologie de l'AM. Jusqu'à présent, une prédisposition héréditaire à l'HPN est inconnue. Nous avons constaté que des variantes constitutionnelles du facteur H du complément étaient surreprésentées chez les patients atteints d'HPN. Certaines caractéristiques constitutionnelles semblent donc influencer la dominance clonale chez les patients atteints d'une aplasie acquise. Nous avons étudié comment les caractéristiques cliniques, cytogénétiques et moléculaires des patients AM/HPN affectent la transformation en SMD/LAM. Nous avons confirmé que l'absence de réponse aux traitements non-greffe, l'âge et les mutations myéloïdes conféraient un risque plus élevé de progression. Par ailleurs, nous avons observé que les mutations PIGA/HLA, prédominantes au départ, étaient remplacées par des mutations myéloïdes classiques lors de la transformation. Pour la deuxième partie, nous avons voulu explorer l'impact du mosaïcisme somatique dans l'AF sur la transformation en néoplasies myéloïdes. Près de 30% des patients atteints d'AF développeront un cancer du sang au cours de leur vie. Globalement, les complications hématologiques représentent près de 70 % des décès dus à l'AF. Diversement, certains patients présentent un phénotype hématologique moins grave : des cellules hématopoïétiques spontanément corrigées coexistent avec des cellules Fanconi, soutenant hématopoïèse. Notre équipe a précédemment étudié une cohorte de patients FA, décrivant les caractéristiques cliniques et moléculaires des révertants, et définissant les mécanismes génétiques expliquant la réversion. Jusqu'à présent, nous n'avons pas identifié de patient révertant évolué vers SMD/LAM. Inspirés par le mosaïcisme somatique, des essais cliniques ont montré des résultats prometteurs en utilisant des cellules souches hématopoïétiques corrigées génétiquement pour traiter l'insuffisance médullaire chez les patients AF. Cependant, l'effet sur le risque de transformation en SMD/LAM est inconnu pour l'instant. Nous avons travaillé sur le développement d'un modèle de réversion génétique chez des souris AF. Nous avons voulu tester des sous-clones corrigés génétiquement ou pré-leucémiques dans le contexte de Fanconi et le risque d'évolution. Ce travail contribuera à la compréhension des mécanismes qui participent de la progression vers les SMD/LAM dans les insuffisances médullaires, pouvant aider à adapter les stratégies de suivi et de traitement, réduisant ainsi la morbidité.
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