Evaluation of the effects of inflammation and combined exposure to environmental toxicants during the perinatal period : a potential etiological factor of neurodegenerative pathologies ? - TEL - Thèses en ligne Accéder directement au contenu
Thèse Année : 2023

Evaluation of the effects of inflammation and combined exposure to environmental toxicants during the perinatal period : a potential etiological factor of neurodegenerative pathologies ?

Evaluation des effets de l'inflammation combinée à une exposition chronique et combinée à des agents toxiques issus de l'environnement pendant la période périnatale : un potentiel facteur étiologique des pathologies dégénératives ?

Résumé

Chronic exposure to environmental toxic agents, such as heavy metals, pesticides or cyanotoxins, is increasingly reported to be a sporadic factor in motor neuron degenerative diseases (MNDs). However, little is known about the roles of these toxins in the etiology of MNDs following early exposure (e.g., during pre- and post-natal developmental periods). These developmental stages are known to be critical periods of brain development during which highly regulated process disturbances can negatively affect the fundamental structure of the brain. Such changes can lead to the development of selective vulnerabilities to neurodegeneration and ultimately be responsible for late-onset neurodegenerative diseases such as MNDs s. Given the increasing amount of epidemiological, clinical and experimental evidence reinforcing the link between exposure to environmental toxic substances and the late onset of MNDs, it is essential to implement experimental studies closer to actual exposure conditions. For example, early exposure to cocktails of substances that are toxic to the environment, at low doses, may induce or predispose individuals to MNDs later in life. This thesis project focused on a behavioural study in mice following a perinatal exposure to a mixture of various environmental toxic substances at low doses (Glufosinate ammonium (GLA), β-N-methylamino-L-alanine (BMAA) and Glyphosate (GLY)), to see if they can act synergistically and precipitate the appearance of symptoms of MNDs later in life. We also checked whether the mixture induces more damage than each compound individually. Based on this hypothesis and in line with “exposome” notion, it was also assessed the importance of an asymptomatic inflammatory sensitization during pregnancy in combination with post-natal exposure to pollutants of interest. Our data revealed that a maternal exposure to this cocktail induces disturbances in motor and anxiety behaviours in offspring, from adolescence to aging. Interestingly, these impairments have not been observed when individuals were exposed to each compound separately. In addition, we were able to show that an exposure to a single risk factor such as prenatal immune sensitization to low dose of LPS is not sufficient to induce early and long lasting behavioural changes in offspring's. However, we demonstrated that this asymptomatic inflammatory sensitization associated to subsequent low doses xenobiotic exposure, act in synergy to affect behaviour in offspring's. Thus, these complementary studies have led to the demonstration of the importance of considering multi-exposure in the characterization of molecules with a neurotoxic potential in the short, medium and long term.
L'exposition chronique à des agents toxiques issus de l'environnement, tels que les métaux lourds, les pesticides ou les cyanotoxines, est de plus en plus rapportée comme étant un potentiel facteur sporadique des maladies dégénératives des motoneurones (MDMs). Cependant, peu de choses sont connues quant aux rôles de ces toxines dans l'étiologie des MDMs suite à une exposition précoce (ex : durant les périodes pré et post-natales du développement). Ces stades développementaux sont connus pour être des périodes critiques du développement cérébral durant lesquels des perturbations de processus fortement régulés peuvent avoir un impact négatif sur la structure fondamentale du cerveau. De telles modifications peuvent conduire au développement de vulnérabilités sélectives à la neurodégénérescence et être finalement responsables de maladies neurodégénératives à déclenchement tardif telles que les MDMs. Compte tenu du nombre croissant de preuves épidémiologiques, cliniques et expérimentales renforçant le lien entre l'exposition à des substances toxiques de l'environnement et l'apparition tardive des MDMs, il est primordial de mettre en œuvre des études expérimentales plus en adéquation avec la réalité. Par exemple, il s'agit d'étudier l'exposition précoce à des cocktails de substances toxiques pour l'environnement, à de faibles doses, pouvant induire ou prédisposer des individus aux MDMs plus tard dans la vie. Ce projet de thèse s'est focalisé sur l'étude comportementale chez la souris suite à une exposition périnatale à un mélange de différentes substances toxiques pour l'environnement à faibles doses (Glufosinate d'Ammonium (GLA), β -N-méthylamino-L-alanine (BMAA) et Glyphosate (GLY)), afin de vérifier si ces derniers peuvent agir en synergie et précipiter l'apparition des symptômes des MDMs plus tard dans la vie. Nous avons également vérifié si le mélange induit plus de dommages que chaque composé pris individuellement. Dans le cadre d'une hypothèse en adéquation avec la notion d'exposome, il a également été évaluer l'importance et l'impact d'une sensibilisation inflammatoire asymptomatique pendant la gestation a été évaluer en association à une exposition post natale aux polluants d'intérêts. Nos données révèlent qu'une exposition maternelle à au cocktail induit des perturbations des comportements moteur et anxieux chez la descendance, depuis l'adolescence ce maintenant au cours du vieillissement, ce qui n'est pas le cas lors d'une exposition aux composé pris individuellement. De plus, nous avons pu montrer que l'exposition à un seul facteur de risque (sensibilisation maternelle à de faible dose de LPS) n'était pas suffisante pour induire des modifications précoces, perdurant au cours du vieillissement, du comportement chez la descendance. Cependant, une sensibilisation inflammatoire asymptomatique associé à l'exposition ultérieur à de faibles doses de xénobiotiques, induit des effets synergiques sur le comportement des petits. Ainsi, l'ensemble de ce travail a conduit à la démonstration de l'importance de considérer la multi exposition dans la caractérisation de molécules au potentiel neurotoxique à court, moyen et long terme.
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Dates et versions

tel-04353080 , version 1 (19-12-2023)

Identifiants

  • HAL Id : tel-04353080 , version 1

Citer

Asma Oummadi. Evaluation of the effects of inflammation and combined exposure to environmental toxicants during the perinatal period : a potential etiological factor of neurodegenerative pathologies ?. Cellular Biology. Université d'Orléans; Macquarie University (Sydney, Australie), 2023. English. ⟨NNT : 2023ORLE1015⟩. ⟨tel-04353080⟩
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