Apport des sciences omiques dans la maladie de Fabry - TEL - Thèses en ligne
Thèse Année : 2023

Omics sciences in Fabry disease

Apport des sciences omiques dans la maladie de Fabry

Sarah Snanoudj-Verber
  • Fonction : Auteur
  • PersonId : 1353969
  • IdRef : 24042588X

Résumé

Fabry disease is a complex lysosomal disease, involving various cellular mechanisms, including lysosomal dysfunction, altered autophagy and mitochondrial abnormalities. It is a multisystem disease of variable severity, with a severe classical phenotype beginning in childhood, and a more moderate non-classical phenotype later in life. Lyso-Gb3 is the only specific biomarker available, but it is imperfect, particularly in women, in certain non-classical forms and for monitoring progression under treatment. The pathophysiological mechanisms underlying this disease have not been fully elucidated. Advanced technologies, both analytical (omics sciences) and computational, make it possible to explore living organisms at previously unattainable resolutions. The aim of this work was to apply omics approaches to better understand the pathophysiology of Fabry disease, characterize new biomarkers and identify new therapeutic approaches. We implemented a transcriptomic approach coupled with genome-scale metabolic modeling, providing valuable insights into the metabolic perturbations that occur in Fabry disease. We then validated in an independent cohort the elevated plasma concentration of two potential biomarkers, FGF2 and IL-7, uncovered by a proteomic approach. A metabolomic approach in a cellular model of Fabry disease enabled us to characterize the effects of these two proteins, notably a disturbance in the lipid composition of cell membranes. In conclusion, systems biology approaches are relevant tools in the study of inborn errors of metabolism, as they enable to further our understanding of Fabry disease pathophysiology as well as the discovery and characterization of new biomarkers and therapeutic targets.
La maladie de Fabry est une maladie lysosomale complexe, impliquant divers mécanismes cellulaires, notamment une dysfonction lysosomale, une altération de l'autophagie et des anomalies mitochondriales. Il s’agit d’une maladie multisystémique dont la sévérité est variable, avec un phénotype classique sévère, débutant dans l’enfance, et un phénotype non-classique, plus modéré et plus tardif. Le lyso-Gb3 est le seul biomarqueur spécifique disponible et celui-ci est imparfait, notamment chez les femmes, dans certaines formes non-classiques et pour le suivi de l’évolution sous traitement. Les mécanismes physiopathologiques qui sous-tendent cette maladie ne sont pas complètement élucidés. Des technologies avancées, tant sur le plan analytique (sciences omiques) qu’informatique, permettent d’explorer le vivant à des résolutions jusqu’ici inégalées. L’objectif de ce travail était de mettre en œuvre des approches omiques afin de mieux comprendre la physiopathologie de la maladie de Fabry, de caractériser de nouveaux biomarqueurs et d’identifier de nouvelles approches thérapeutiques. Nous avons eu recours à une approche transcriptomique couplée à la modélisation métabolique à l'échelle du génome, fournissant ainsi des informations précieuses sur les perturbations métaboliques qui se produisent dans la maladie de Fabry. Nous avons ensuite validé dans une cohorte indépendante l’élévation de la concentration plasmatique de deux potentiels biomarqueurs, FGF2 et IL-7, mis en évidence par une approche protéomique. Une approche métabolomique dans un modèle cellulaire de maladie de Fabry a permis de caractériser les effets de ces deux protéines, notamment une perturbation de la composition lipidique des membranes cellulaires. En conclusion, les outils de la biologie des systèmes sont pertinents pour l’étude des maladies héréditaires du métabolisme comme la maladie de Fabry car ils permettent une meilleure compréhension de la physiopathologie ainsi que la découverte et la caractérisation de nouveaux biomarqueurs et de nouvelles cibles thérapeutiques.
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Origine Version validée par le jury (STAR)

Dates et versions

tel-04465066 , version 1 (19-02-2024)

Identifiants

  • HAL Id : tel-04465066 , version 1

Citer

Sarah Snanoudj-Verber. Apport des sciences omiques dans la maladie de Fabry. Médecine humaine et pathologie. Normandie Université, 2023. Français. ⟨NNT : 2023NORMR076⟩. ⟨tel-04465066⟩
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