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Thèse Année : 2022

Study of the muscle stem cell microenvironment in cancer cachexia and the benefits of a neuromuscular electrical stimulation therapy

Etude du microenvironnement des cellules souches musculaires dans la cachexie liée au cancer et des bénéfices d’une thérapie d'électrostimulation neuromusculaire

Résumé

Cancer cachexia (CC) is a multifactorial syndrome in patients with cancer that leads to unintentional body weight loss mainly caused by loss of skeletal muscle tissue (i.e., muscle atrophy). CC negatively affects muscle strength and quality of life of cancer patients, consequently leading to increased mortality. To date no curative treatment, exist to overcome CC. Recently, CC was proposed to result from dysfunction of the muscle stem cells, the satellite cells (SCs), required for muscle homeostasis. In the presence of tumor, notably SCs are unable to differentiate and fuse. Also, the fate of SCs is regulated by different cell types (immune cells, fibro-adipogenic progenitors (FAPs), and endothelial cells) that compose the SC niche and might also be altered in CC. SC fate impairment could result from altered cellular interactions within the cachectic niche leading to muscle weakness and wasting. However, characterization of these dysfunctions remains largely unknown in this context. Exercise promotes SC fusion (i.e., myonuclear accretion) and regulates the SC niche to sustain muscle growth in response to increased contractile activity. Implementing exercise as a therapeutic strategy is challenging in cancer patients who usually have low tolerance to exercise. Neuromuscular electrical stimulation (NMES) represents an alternative approach to exercise to increase muscle contractile activity. The aim of this work was first to develop a NMES training protocol that relies on the main function of skeletal muscle, i.e., force production in response to electrical stimuli. Our individualized and carefully-monitored NMES positively regulated SC fate by inducing myonuclear accretion and led to muscle hypertrophy in the absence of muscle damage in healthy mice. Our second aim was to determine whether CC alters SC niche and whether NMES could serve as a therapy to counteract muscle weakness and wasting and the alterations in SC and its niche from two complementary mouse models of CC (i.e., C26 et ApcMin/+ mouse models). We first demonstrated that the number and function of SCs were altered in the cachectic animals together with increases in macrophages and FAPs accumulation. Our findings from the in vitro experiments emphasized that the interactions between these cell types could be impaired. NMES improved muscle force, mass in the C26 cachectic mice as well as SC fate, while it changed macrophage inflammatory status. NMES preserved myofiber size in the ApcMin/+ mice independently of regulation in SCs. Increased muscle contractions by NMES can limit the deleterious consequences of CC on muscle function, mass or myofiber size and positively modulate SC niche. This work sheds new light on a potential non-pharmacological therapy.
La cachexie cancéreuse (CC) est un syndrome multifactoriel qui touchent les patients atteints de cancer et qui entraîne une perte de poids corporel involontaire provoquée principalement par la fonte de muscles squelettiques. La CC affecte négativement la force musculaire et la qualité de vie des patients atteints de cancer, réduisant leur taux de survie. À ce jour, la CC reste incurable. Il a été récemment proposé que la CC résulte d’un dysfonctionnement des cellules souches musculaires (CSM) nécessaires à l'homéostasie du muscle. En présence d'une tumeur, les CSM sont incapables de se différencier et de fusionner. Aussi, le destin des CSM est régulé par différents types cellulaires (i.e., cellules immunes, progéniteurs fibro-adipogéniques (FAP) et cellules endothéliales) qui composent la niche des CSM et qui pourraient être également altérés lors de la CC. L'altération du destin des CSM pourrait donc résulter d'une altération dans les interactions cellulaires au sein de la niche cachectique, entraînant une faiblesse et une fonte musculaires. Cependant, les interactions cellulaires dans la CC sont peu connues. Il est admis que l'exercice favorise la fusion des CSM (i.e., accrétion myonucléaire) et régule la niche pour soutenir la croissance musculaire en réponse à une activité contractile accrue. La pratique de l’exercice physique pour limiter la cachexie reste difficile chez les patients cachectiques qui souvent sont affaiblis. L’électrostimulation neuromusculaire (ESNM) constitue une approche alternative à l’exercice pour augmenter l’activité contractile des muscles. Notre premier objectif était de développer un protocole d'entraînement par ESNM qui s'appuie sur la principale fonction du muscle squelettique, à savoir la production de force en réponse à une neurostimulation. Nous démontrons qu’un protocole d’ESNM individualisé et soigneusement contrôlé régule positivement le devenir des CSM en induisant une accrétion myonucléaire et une hypertrophie musculaire en l'absence de lésions musculaires chez des souris saines. Notre second objectif était d’évaluer comment la cachexie altère la niche des CSM et si une augmentation de l’activité musculaire par ESNM permet de limiter les altérations du muscle, les dysfonctions de CSM et de leur niche dans deux modèles murins de CC (Les modèles murins C26 et ApcMin/+). Nous démontrons que la CC induit des altérations dans le nombre de CSM, de macrophages et des FAPs tout comme elle altère la fonction de CSM. Aussi, nous mettons en évidence in vitro que la CC affecte les interactions entre ces différents types cellulaires. Enfin, nous démontrons que le protocole d’ESNM améliore la force et la masse musculaires chez les souris cachectiques C26, ainsi que le devenir des cellules souches tout en modifiant le statut inflammatoire des macrophages. Le NMES a préservé la taille des myofibres chez les souris ApcMin/+ indépendamment d’une régulation de la CSM. L'augmentation des contractions musculaires par le ESNM peut limiter les conséquences délétères de la CC sur la fonction et la masse musculaires ou la taille de myofibres et moduler positivement la niche des CSM. Ce travail apporte un nouvel éclairage sur une thérapie non pharmacologique potentielle.
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  • HAL Id : tel-04466389 , version 1

Citer

Aliki Zavoriti. Study of the muscle stem cell microenvironment in cancer cachexia and the benefits of a neuromuscular electrical stimulation therapy. Cancer. Université Claude Bernard - Lyon I, 2022. English. ⟨NNT : 2022LYO10226⟩. ⟨tel-04466389⟩
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