Stochastic models of protein production in bacterial cells: analysis of regulation mechanisms for transcription and translation phases
Modèles stochastiques de la production de protéines dans les cellules bactériennes : analyse des mécanismes de régulation pour les phases de transcription et de traduction.
Résumé
The process of protein production can be described as a two-step procedure. In the first step, polymerases, macro-molecules, generate RNA molecules from DNA genes. This process is known as transcription. The second step, called translation, involves the synthesis of proteins from messenger RNA (mRNA) molecules using ribosomes, which are large molecular complexes. Protein production holds immense significance within the cell as it not only facilitates its growth but also consumes a significant portion of its resources. Un derstanding the mechanisms and regulation of gene expression is a fundamental and complex research topic in the field of biology. In this thesis, our focus narrows down to two specific regulatory mechanisms. First, there is a transcriptional regulation mechanism that involves a significant macro molecule called 6S RNA. This molecule essentially acts like a regulator, binding to polymerases and inhibiting transcription. Then, we have a transla tional regulation mechanism, which is governed by a particular nucleotide se quence called (p)ppGpp. inhibits the production of ribosomal RNAs (rRNAs), which are essential components of the ribosomes responsible for protein syn thesis. This reduction in ribosomal RNA production limits the availability of functional ribosomes in the cell, leading to a slowdown in protein synthesis, what helps in conserving energy and resources under nutrient-limiting conditions. Our objective is to develop mathematical models that help us explore these regulation mechanisms. Our main goal here is to create stochastic models that capture both stages of protein synthesis: Transcription and Translation. We are looking to understand some specific regulatory mechanisms and figure out how they impact the activity in the cell. To do this, we have got to create models that not only represent each phase in a reasonably accurate manner but also that give a mathematical interpretation. Our analysis involves looking at how different macro molecules are dis tributed during each phase, whether it’s transcription or translation, depending on the availability of resources within the cell. Through this analysis, we assess the impact of the regulatory mechanisms on cellular activity. In order to do all of this, we use scaling methods and given the coexistence of slow and fast processes in our models, employ the averaging principle using occupation measures as the main mathematical tool. Additionally, a variety of coupling methods are integrated into our approach.
Le processus de production des protéines peut être décrit comme une procédure en deux étapes. Dans la première étape, les polymérases, de grandes molécules, génèrent des molécules d’ARN à partir des gènes d’ADN. Ce processus est connu sous le nom de transcription. La deuxième étape, appelée traduction, implique la synthèse des protéines à partir des molécules d’ARN messager (ARNm) en utilisant des ribosomes, qui sont de grands complexes moléculaires. La produc tion de protéines revêt une importance immense au sein de la cellule, car elle facilite non seulement sa croissance, mais elle consomme également une part significative de ses ressources. Comprendre les mécanismes et la régulation de l’expression génique est un sujet de recherche fondamental et complexe dans le domaine de la biologie. Dans cette thèse, notre attention se porte sur deux mécanismes de régula tion spécifiques. Tout d’abord, il existe un mécanisme de régulation transcrip tionnelle qui implique une macro-molécule significative appelée ARN 6S. Cette molécule agit essentiellement comme un régulateur, se liant aux polymérases et inhibant la transcription. Ensuite, nous avons un mécanisme de régulation translationnelle, qui est gouverné par une séquence nucléotidique particulière appelée (p)ppGpp. Il inhibe la production des ARN ribosomiques (ARNr), qui sont des composants essentiels des ribosomes responsables de la synthèse des protéines. Cette réduction de la production d’ARN ribosomique limite la disponibilité des ribosomes fonctionnels dans la cellule, entraînant un ralen tissement de la synthèse des protéines, contribuant ainsi à la conservation de l’énergie et des ressources en conditions de limitation des nutriments. Notre objectif est de développer des modèles mathématiques qui nous aident à explorer ces mécanismes de régulation. Notre objectif principal ici est de créer des modèles stochastiques qui capturent les deux étapes de la synthèse des pro téines : la transcription et la traduction. Nous cherchons à comprendre certains mécanismes de régulation spécifiques et à déterminer leur impact sur l’activité de la cellule. Pour ce faire, nous devons créer des modèles qui représentent non seulement chaque phase de manière raisonnablement précise, mais aussi qui donnent une interprétation mathématique. Notre analyse implique d’examiner comment différentes macro-molécules sont distribuées pendant chaque phase, que ce soit la transcription ou la tra duction, en fonction de la disponibilité des ressources à l’intérieur de la cellule. À travers cette analyse, nous évaluons l’impact des mécanismes de régulation sur l’activité cellulaire. Pour réaliser tout cela, nous utilisons des méthodes de renormalisation, et compte tenu de la coexistence de processus lents et rapi des dans nos modèles, nous utilisons le principe d’homogénéisation en utilisant les mesures d’occupation comme principal outil mathématique. De plus, une variété de méthodes de couplage sont intégrées dans notre approche.
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