Computational study of supported or bacterial lipid membranes
Études numériques de membranes lipidiques supportées ou bactériennes
Résumé
The use of molecules targeting the lipid matrix of bacterial membranes is one of the avenues currently being explored to deal with growing antibiotic resistance. Gram negative bacteria are an important target, as the presence of an outer membrane (OM) reduces classes of effective antibiotics and confers specific resistance mechanisms directly linked to the presence of lipopolysaccharides. In the frame of this work, we model the OM and phospholipid membranes to address two complementary topics.On the first hand, a wide range of experiments designed to study the action of drugs on membranes require to immobilize them, which is often done by deposition on hydrophilic substrates. However, substrate-membrane interactions can hamper the biological functions and structural properties of the membranes. Hence, we applied molecular dynamics simulations to predict the structure modifications of lipid membranes depending on the substrate properties. Particularly, we showed that deposited lipid structure can form self-assembled monolayers (SAM) or supported lipid bilayers (SLB), according to the hydrophilicity of the substrate.Subsequently, we designed a collective variable that describes the adsorption process, in order to estimate the free energy profile. This method can be used to predict energetically favorable states of supported lipid bilayers for a given surface.On the second hand, we focused on the mode of action of colistin, a lipopeptide from the polymyxin family that is currently used as a last resort, partly because of its high toxicity, but also to stem the appearance of resistant strains. Polymyxins are known to target the OM, potentially by displacing the divalent ions which contribute to its stability. We designed a new collective variable to understand how local inhomogeneities in the density of divalent ions affect the OM. We modeled the OM using both coarse-grained and all-atom force fields to give a complementary insight in that topic. We observed, using coarse-grained simulations, that the membrane fluidity is strongly affected by the creation of this inhomogeneity, and that colistin further promotes these changes in LPS mobility.
L'utilisation de molécules ciblant la matrice lipidique des membranes bactériennes est l'une des pistes actuellement explorées pour faire face à la résistance croissante aux antibiotiques. Les bactéries à Gram négatif sont une cible importante, car la présence d'une membrane externe (OM) réduit les classes d'antibiotiques efficaces et confère des mécanismes de résistance spécifiques directement liés à la présence de lipopolysaccharides. Dans le cadre de ce travail, nous avons modélisé l’OM et diverses membranes phospholipidiques pour aborder deux sujets complémentaires.D'une part, un large éventail d'expériences destinées à étudier l'action des médicaments sur les membranes nécessitent de les immobiliser, ce qui se fait souvent par dépôt sur des substrats hydrophiles. Cependant, les interactions substrat-membrane peuvent modifier les fonctions biologiques et les propriétés structurelles des membranes. Ainsi, nous avons appliqué des simulations de dynamique moléculaire pour prédire les modifications de structure des membranes lipidiques en fonction des propriétés du substrat. En particulier, nous avons montré que la structure des systèmes lipidiques déposés varie graduellement entre celle d’une monocoucheauto-assemblée (SAM) et celle d’une bicouche lipidique supportée (SLB), en fonction de l'hydrophilicité du substrat. Par la suite, nous avons conçu une variable collective qui décrit le processus d'adsorption, afin d'estimer le profil d'énergie libre. Cette méthode peut être utilisée pour prédire les états énergétiquement favorables des bicouches lipidiques supportées pour une surface donnée.D'autre part, nous nous sommes concentrés sur le mode d'action de la colistine, un lipopeptide de la famille des polymyxines actuellement utilisé en dernier recours, en partie à cause de sa forte toxicité, mais aussi pour endiguer l'apparition de souches résistantes. Les polymyxines sont connues pour cibler l'OM, potentiellement en déplaçant les ions divalents qui contribuent à sa stabilité. Nous avons conçu une nouvelle variable collective pour comprendre comment les inhomogénéités locales dans la densité des ions divalents affectent l'OM. Nous avons modélisé l'OM en utilisant à la fois des champs de force à gros grains et tout atome. Nous avons observé, à l'aide de simulations à gros grains, que la fluidité membranaire est fortement affectée par la création de cette inhomogénéité, et que la colistine favorise davantage ces modifications de la mobilité des LPS.
| Origine | Version validée par le jury (STAR) |
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