Le cancer colorectal (CCR) est un problème de santé publique majeur qui touche 1,9 million de personnes dans le monde tous sexes confondus en 2020. Le CCR est une pathologie d’évolution progressive, en plusieurs étapes, dépendante de facteurs génétiques et environnementaux. L’étiologie du CCR est d’abord décrite selon une succession de mutations génétiques spordaiques, qui favorisent la progression tumorale. Parmi ces mutations, la perte des gènes suppresseurs de tumeur APC et TP53, l’activation du proto-oncogène KRAS, sont des évènements décisifs. De plus, les travaux sur l’exposome et épidémiologiques ont mis en évidence que les facteurs environnementaux, tels que le manque d’activité physique, l’obésité, le tabagisme mais également l’alimentation, sont associés au CCR. L’humain est exposé quotidiennement via l’environnement ou l’alimentation, à une multitude de mélanges complexes de contaminants chimiques, à des doses variables et en mélanges. Parmi ces contaminants, mon projet de thèse s’est focalisé sur les suivants : des pesticides retrouvés dans les fruits, les légumes et les eaux contaminées ; le 4-Hydroxynonénal (HNE), composé néoformé pendant de digestion de viande rouge ; les Hydrocarbures Aromatiques Polycycliques (HAP) (Benzo([a]pyrène (B[a]P) et Pyrène (PYR)) et les dioxines (TCDD), polluants environnementaux et produits formés lors de la cuisson des aliments. Le CCR résulte de l’interaction entre des facteurs génétiques et environnementaux : c’est pourquoi, mon projet s’est attaché à examiner l’impact de polluants sur la cancérogenèse colorectale en évaluant également les interactions gènes-environnement. Dans un premier temps, des modèles in vitro de cellules épithéliales humaines coliques, les HCECs, ont été caractérisés comme outils pertinents pour l’étude de la cancérogenèse colorectale et des interactions gène-environnement. Ce système d’étude in vitro implique six lignées isogéniques, qui expriment une ou les trois mutations driver APC, KRAS et TP53, présentes dans la cancérogenèse colorectale. Ainsi, ces six lignées miment de façon simplifiée, les différentes étapes de la cancérogenèse colorectale : l’initiation, la promotion, la progression. Des différences au niveau de la morphologie, des capacités migratoires, du métabolisme énergétique, de la sensibilité aux stress génotoxiques et aux stimuli de mort cellulaire ont été observées entre les lignées cellulaires en fonction de leurs caractéristiques génétiques. Ces cellules ont ensuite été utilisées pour mener une étude de l’impact des contaminants alimentaires. Ces travaux ont démontré un effet initiateur et promoteur des pesticides seuls ou en mélange avec le HNE de la cancérogenèse colorectale, après une exposition longue de trois semaines. Ces effets cancérigènes sont associés avec des mécanismes de génotoxicité mais aussi à des modifications cellulaires comme la croissance, la reprogrammation du métabolisme énergétique, la mobilité cellulaire et la transition épithélio-mésenchymateuse. Ces mécanismes tumorigènes varient en fonction de la susceptibilité génétique au CCR. De plus, suite à une exposition de deux semaines au PYR ou au mélange B[a]P-PYR-TCDD, un effet initiateur du CCR été observé. Un effet promoteur du CCR a été observé suite à une exposition au B[a]P, PYR et TCDD seuls ou en mélange. En conclusion, cette thèse apporte : (i) une caractérisation d’un système de six modèles cellulaires in vitro comme outil original et pertinent pour l’étude de la cancérogenèse colorectale et des interactions gène-environnement ; (ii) la mise en évidence de potentiels effets cancérigènes des pesticides et du HNE dans la cancérogenèse colorectale ; (iii) une meilleure caractérisation de l’impact cellulaire du HNE, des pesticides, des HAP et de la dioxine TCDD, en fonction de la susceptibilité génétique au CCR.