Elucidating the Vulnerability of Glioblastoma Stem-like Cells to Lysosomal Dysfunctions
Élucider la Vulnérabilité des Cellules Souches de Glioblastome aux Dysfonctions Lysosomales
Résumé
Glioblastoma (GB) is the deadliest and most prevalent primary tumor of the central nervous system (CNS) in adults. Despite invasive treatments of surgical resection followed by radio- and chemotherapy, the median survival of patients hardly reaches 15 months. This aggressiveness is thought to be in part linked to the presence of a subset of cancer stem cells termed glioblastoma stem-like cells (GSCs) within the tumor mass. Involved in the initiation, growth, and recurrence of GB tumors, these cells therefore represent a promising target. In this context, lysosomes are critical for the maintenance of GSCs homeostasis. These organelles, standing at the crossroad between anabolism and catabolism, permit the survival of GSCs in unfavorable conditions. Their destabilization culminates in the specific cell death of GSCs, defining lysosomes as a checkpoint for life-and-death decisions in this cellular context. The MALT1 paracaspase was recently defined as a crucial mediator of lysosomal homeostasis in GSCs. This protease, initially involved in immune responses, restrains the lysosomal compartment, its inhibition resulting in lysosomal-dependent cell death of GSCs through a mechanism involving the RNA binding protein Quaking. However, the events resulting in the lysosomal destabilization and cell death of GSCs remained unclear. In this context, my thesis work allowed the cartography of cellular and organellar events leading to GSC cell death upon MALT1 inhibition and silencing.
Le glioblastome (GB) est le cancer du système nerveux central de l’adulte le plus commun et le plus meurtrier. Malgré un traitement invasif de résection chirurgicale suivi de séances de radio- et de chimiothérapies, la survie des patients atteints difficilement les 15 mois. Cette agressivité est considérée comme liée notamment à la présence de cellules souches cancéreuses appelées cellules de type souche de glioblastome, ou GSCs. Ces cellules, impliquées dans l’initiation, la croissance, et la récurrence du GB, sont considérées comme des cibles préférentielles. Les lysosomes jouent un rôle critique dans le maintien de l’homéostasie des GSCs. Ces organelles, agissant à la croisée des mécanismes d’anabolisme et de catabolisme, permettent la survie des GSCs hors de leur niche protectrice. Dans les GSCs, leur déstabilisation culmine en une mort spécifique, définissant ainsi les lysosomes comme un point de contrôle des décisions vie-et- mort dans ce contexte cellulaire. La paracaspase MALT1 a récemment été définie comme un médiateur crucial de l’homéostasie des lysosomes dans les GSCs. Cette protéase, initialement décrite comme impliquée dans les réponses immunitaires, restreint le compartiment lysosomal, son inhibition aboutissant en une mort lysosome-dépendante des GSCs, via un mécanisme impliquant la protéine de liaison à l’ARNm Quaking. Cependant, les événements engendrant la déstabilisation lysosomale ainsi que la mort des GSCs restaient incertains. Ainsi, mon travail de thèse a permis la cartographie des événements au niveau cellulaire et des organelles, participant à la déstabilisation lysosomale suivant le ciblage moléculaire et pharmacologique de la paracaspase MALT1.
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