Rôle du canal TRPV3 dans le défaut de thermorégulation vasculaire cutanée au cours du vieillissement - TEL - Thèses en ligne Accéder directement au contenu
Thèse Année : 2023

Role of TRPV3 channel in cutaneous vascular thermoregulation default during aging

Rôle du canal TRPV3 dans le défaut de thermorégulation vasculaire cutanée au cours du vieillissement

Résumé

The skin is involved in a number of functions, including the maintenance of a stable body temperature. Indeed, the skin is the first to perceive external temperature variations, and therefore ensures an appropriate response. Historically, intra-epidermal nerve fibers were considered to be the exclusive transducers of temperature. However, recent studies have highlighted the involvement of keratinocytes, the main cells of the epidermis, in heat detection mechanisms. We have previously shown the role of a keratinocyte thermo-sensor, the TRPV3 (Transient Receptor Potential channel Vanilloid 3) channel, in the cutaneous vascular response to moderate heat. Trpv3-KO mice showed defects in vascular thermoregulation. These characteristics are also found in elderly populations which are highly sensitive to heat waves. In extreme conditions, this can lead to the development of hyperthermia, which can be fatal. With global warming, mortality rates, particularly among the elderly, are expected to raise in the coming years. It is therefore vital to increase our knowledge about heat dissipation mechanisms in order to reduce or prevent health risks. In this thesis, we characterized the role of the keratinocyte, via the TRPV3 channel, in the failure of cutaneous vascular thermoregulation with age. To do this, we exposed aged mice to local or global heating in order to assess their thermoregulatory capacities, in comparison with young mice. We showed that aged mice exhibited a defect in cutaneous vasodilation in response to local heat that was close to the defect observed in young Trpv3-KO mice. These results suggest that local heat-induced vasodilation in aged mice is associated with reduced heat sensing abilities (≥33°C), probably due to impaired TRPV3 function. Conversely, we showed that thermoregulatory mechanisms in response to global heating did not appear to be solely dependent on TRPV3 with age, and were more pronounced in males. In addition, we showed that TRPV3 gene expression was decreased with aging in mouse skin (hind paw) and in human epidermis, independently of sex the gender. This strengthens the hypothesis of a defect in the detection of moderate heat with age, preventing the initiation of cutaneous vasodilation. In parallel with TRPV3 expression, we also observed that aging reduced the activity of the TRPV3 channel and the ATP release by keratinocytes after TRPV3 stimulation. In conclusion, our study confirms that the initial detection of moderate temperature, via the TRPV3 heat-sensitive epidermal sensor, is crucial for the skin to trigger thermoregulatory mechanisms in response of thermal stress. This provides a new function for the keratinocyte as a fundamental thermo-sensor and transducer of its thermal environment. With aging, the decrease in TRPV3 expression and activity could reduce or delay the detection of temperature changes in the skin, thereby limiting the mechanisms triggered for thermoregulation, including cutaneous vasodilation.  
La peau est un organe qui assure diverses fonctions, dont le maintien d’une température corporelle stable. En effet, la peau est la première à percevoir les variations de température externe, et assure donc la mise en place d’une réponse adaptée. Historiquement, les fibres nerveuses intra-épidermique étaient considérées comme transducteurs exclusifs de la température. Cependant, de récentes études ont mises en évidence l’implication des kératinocytes, cellules majoritaires de l’épiderme, dans les mécanismes de détection de chaleur. Nous avons précédemment montré le rôle d’un thermo-senseur kératinocytaire, le canal TRPV3 (TRPV3 (Transient Receptor Potential channel Vanilloid 3), dans les mécanismes de réponse vasculaire cutanée à la chaleur modérée. En effet, les souris Trpv3-KO présentaient des défauts de thermorégulation vasculaire. Ces caractéristiques sont également retrouvées dans les populations âgées fortement sensibles aux vagues de chaleur. Dans des conditions extrêmes, ceci peut donc aboutir au développement d’hyperthermie, qui peut être fatale. Avec le réchauffement climatique, la mortalité notamment chez les personnes âgées est amenée à augmenter dans les prochaines années. Il est donc primordial d’approfondir nos connaissances sur les mécanismes de dissipation de la chaleur, afin de réduire ou de prévenir le risque sanitaire. Lors de cette thèse nous avons caractérisé la place du kératinocyte, via le canal TRPV3, dans le défaut de thermorégulation vasculaire cutanée avec l’âge. Pour cela nous avons exposé des souris âgées à un chauffage local ou global afin d’évaluer leurs capacités de thermorégulation, en comparaison des souris jeunes. Nous avons montré que les souris âgées présentaient un défaut de vasodilatation cutanée en réponse à une chaleur locale qui était proche du défaut observé chez les jeunes souris Trpv3-KO. Ces résultats suggèrent que la vasodilatation induite par la chaleur locale chez les souris âgées est liée à une réduction des capacités de détection à la chaleur (≥33°C), probablement en raison d'une altération de la fonction TRPV3. A l’inverse, nous avons montré que les mécanismes de thermorégulation en réponse à un chauffage global ne semblaient pas être uniquement dépendants de TRPV3 avec l’âge, et étaient plus prononcés chez les mâles. En complément, nous avons montré que l’expression génique de TRPV3 était diminuée avec l’âge dans la peau de souris (coussinet) et dans l’épiderme humain, indépendamment du sexe. Ceci renforce l’hypothèse d’un défaut de détection de chaleur modérée avec l’âge, empêchant d’initier la vasodilatation cutanée. En parallèle de l’expression de TRPV3, nous avons également observé que le vieillissement diminuait l’activité du canal ainsi que l’ATP libéré par les kératinocytes après une stimulation de TRPV3. En conclusion, notre étude confirme que la détection initiale d'une température modérée, par le biais du capteur épidermique sensible à la chaleur TRPV3, est cruciale pour que la peau déclenche les mécanismes de thermorégulation face à un stress thermique. Cela offre une nouvelle fonction au kératinocyte en tant que thermo-senseur fondamental et transducteur de son environnement thermique. Avec le vieillissement, la diminution de l'expression et de l'activité du TRPV3 pourrait réduire ou retarder la détection des changements de température de la peau, limitant ainsi les mécanismes déclenchés pour la thermorégulation, y compris la vasodilatation cutanée.
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Dates et versions

tel-04590623 , version 1 (28-05-2024)

Identifiants

  • HAL Id : tel-04590623 , version 1

Citer

Lisa S Martin. Rôle du canal TRPV3 dans le défaut de thermorégulation vasculaire cutanée au cours du vieillissement. Sciences du Vivant [q-bio]. Université Claude Bernard Lyon 1, 2023. Français. ⟨NNT : ⟩. ⟨tel-04590623⟩
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