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Theses Year : 2023

Ultrasound responsive microbubbles for the targeted treatment of thrombotic diseases

Microbulles échogènes pour le traitement ciblé des maladies thrombotiques

Abstract

Thrombotic diseases such as stroke, atherosclerosis or myocardial infarction are among the cardiovascular diseases, the leading causes of death in the World. These pathologies are the result of genetic but also environmental factors that will keep having an impact with the aging of the world population. Current treatments are effective in disassembling the fibrin mesh surrounding blood clots with plasminogen Tissue Activator (tPA), but are limited by a short therapeutic window (less than 4.5 hours) and their systemic injection leads to collateral damages (neurotoxicity, collateral hemorrhages). The aim of this research was to develop an original approach for the delivery of tPA at the site of the thrombotic accident to overcome the various life-threatening side effects of gold standard treatment. Thus, we have developed functionalized microbubbles (MBs) allowing the targeted transport of tPA for an effective treatment of thrombotic diseases. Indeed, MBs are already widely used as contrast agents for ultrasound imaging and have a therapeutic potential for mechanical disruption of the clot with sonothrombolysis. Thereafter a deep study of MBs applications, we develop an original synthesis method for biocompatible polymer shell MBs with acoustic cavitation. The functionalization relied on the shell incorporation of fucoidan because of its nanomolar affinity for P-selectins, specific biomarker of thrombotic events. Following the validation of the efficient tPA loading, their complete characterization allowed the achievement of a proof-of-concept on a stroke mice model. These functionalized MBs have demonstrated the effectiveness of targeted therapeutic delivery, at a reduced drug dose, without generating deleterious side effects. So, this work opens ambitious prospects for the development of MBs for the targeted treatment and diagnosis of thrombotic diseases.
Les maladies thrombotiques telles que les Accidents Vasculaires Cérébraux (AVC), l'athérosclérose ou les infarctus du myocarde font partie des maladies cardiovasculaires, première cause de mortalité dans le monde. Ces pathologies sont la conséquence de facteurs génétiques mais aussi environnementaux qui ne cesseront d'avoir un impact avec le vieillissement de la population mondiale. Les traitements actuels sont efficaces pour désassembler le maillage de fibrine entourant les caillots sanguins grâce à l'Activateur tissulaire de Plasminogène (tPA), mais sont limités par le temps de prise en charge (moins de 4,5 heures) et leur injection systémique conduit à des dommages collatéraux (neurotoxicité, hémorragies collatérales). L'objectif de ces travaux de recherche est de développer une approche originale permettant la délivrance du tPA sur le lieu de l'accident thrombotique, afin de surmonter les divers effets secondaires potentiellement mortels des traitements cliniques actuels. Ainsi, nous avons développé des microbulles (MBs) fonctionnalisées permettant le transport ciblé du tPA pour un traitement efficace des maladies thrombotiques. Les MBs sont déjà largement utilisées en tant qu'agent de contraste pour l'imagerie ultrasonore et possèdent un potentiel thérapeutique pour la destruction mécanique du caillot par sonothrombolyse. Ainsi, après l'étude approfondie des multiples applications des MBs, nous avons développé une méthode de synthèse originale pour la synthèse de MBs biocompatibles à coque polymère par cavitation acoustique. Leur propriété ciblante repose sur l'incorporation du fucoïdane dans la coque, ce dernier ayant une affinité nanomolaire pour les P-sélectines, biomarqueur spécifique des accidents thrombotiques. Suite à la validation de l'incorporation du tPA, leur caractérisation complète a permis l'accomplissement d'une preuve de concept sur un modèle d'AVC chez la souris. Ces MBs fonctionnalisées ont démontré l'efficacité de la délivrance thérapeutique ciblée sans générer d'effets secondaires délétères, à dose thérapeutique réduite. Ce travail ouvre ainsi des perspectives ambitieuses pour le développement des MBs pour le traitement ciblé et le diagnostic moléculaire des maladies thrombotiques.
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Dates and versions

tel-04607283 , version 1 (10-06-2024)

Identifiers

  • HAL Id : tel-04607283 , version 1

Cite

Louise Fournier. Ultrasound responsive microbubbles for the targeted treatment of thrombotic diseases. Chemical Sciences. Université Paris Cité, 2023. English. ⟨NNT : 2023UNIP5040⟩. ⟨tel-04607283⟩
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